Sheldon et Amy sont en lune de miel à New York, mais comme à son habitude, Sheldon a tout planifié et Amy en a assez. En leur absence, le père d'Amy s'est réfugié dans leur appartement, loin de sa femme. Raj est invité à une interview et pour se faire remarquer, commence à s'en prendre à Neil deGrasse Tyson.

Sheldon et Amy n'ont aucune idée de l'utilité du cadeau de mariage qu'ils ont reçu de Leonard et Penny. Howard et Raj réalisent que Stuart est en train de flirter avec sa nouvelle employée et qu'ils se plaisent, ce qui pousse Raj à reconsidérer son célibat.

Raj va avoir son premier rendez-vous arrangé. Howard s'inquiète de voir son ami s'emballer pour une relation loin de tous ses rêves romantiques. Les discussions amènent Penny et Leonard à s'interroger sur leur désir d'enfant et quand Penny pense ne pas vouloir d'enfants, ses amies sont outrées.

Sheldon apprend la visite de Tam, son ancien meilleur ami d'enfance du Texas, à Caltech. Leonard, Howard et Raj sont curieux, n'ayant jamais entendu parler de lui et Sheldon semblant lui en vouloir profondément. Penny et Bernadette tentent d'en savoir plus sur la prétendante arrangée de Raj en l'invitant à dîner.

Pour Halloween, Howard se déguise en Sheldon à l'université et passe sa journée à imiter son ami. Quand celui-ci réalise la chose, il se venge avec Amy lors de la soirée organisée chez Leonard et Penny. La fête rappelle des souvenirs à Leonard sur leur premier Halloween passé ensemble dont Penny ne semble pas se rappeler.

Leonard se voit chargé par le professeur Siebert de déterminer quel projet d'étude bénéficiera de l'excédent de budget qu'il reste à l'université. Bernadette ne supporte plus d'avoir deux enfants en bas âge à la maison et passe une partie de ses soirées en cachette dans la maison de jardin de sa fille, une habitude qu'elle va partager avec Penny.

Anu est prête à passer sa première nuit avec Raj, qui se met tellement de pression que son incapacité à parler avec une femme réapparait après des années. Sheldon décide de se rapprocher des parents de Amy mais Mr Fowler est plus intéressé par les tours de prestidigitations de Howard.

Sheldon et Amy confient à Leonard la tâche de vérifier les références de l'article qu'ils ont écrit ensemble mais leur ami découvre une source qui met à mal leur thèse. Bernadette se met en tête de battre Howard à Fortnite.

Depuis qu'il a appris que sa théorie a été démentie avant sa publication, Sheldon est en pleine dépression. Leonard a l'idée de ressortir un enregistrement de lui-même enfant où il se donnait un discours de motivation. En cherchant un magnétoscope pour le lire, Howard retrouve un enregistrement de lui-même répétant un show de prestidigitation et Bernadette l'encourage à reprendre.

Penny et Leonard organisent une partie de paintball avec leurs amis. L'occasion pour eux de régler quelques comptes : Sheldon est jaloux d'Amy qui reçoit toute la gloire de leur article commun, Denise voit Stuart fuir depuis qu'elle lui a proposé d'emménager avec elle, Raj a surpris un autre homme chez Anu.

Penny recroise Zack, devenu riche et marié. Il souhaite rencontrer Leonard pour lui proposer de devenir le donneur de sperme de son enfant. Raj ne parvient pas à se décider quant à l'avenir de sa relation avec Anu.

Sheldon et Amy apprennent que leur théorie sur la super-asymétrie a été déjà confirmée expérimentalement. Si le prix Nobel est désormais envisageable, il ne peut y avoir que trois co-récipiendaires et Amy semble désignée car non physicienne, un choix qui dérange profondément Sheldon. Bernadette veut que Penny soit responsable de l'équipe de vente du nouveau produit mis au point par son laboratoire, ce qui serait une première pour elle et elle ne se sent pas de taille.

Leonard a reçu son nouveau laser mais n'a rien pour l'utiliser, pas même l'étrange météorite étudiée par Bert et Raj. Le voisin de Howard et Bernadette a installé un balcon qui déborde sur leur propriété et Sheldon se fait une joie de s'occuper des démarches administratives.

Le père de Penny est de passage et apprend que Leonard va donner du sperme pour Zack et sa femme. Howard regrette de n'avoir pas pu annuler les réservations faites pour l'enterrement de vie de garçon de Raj, mais ils décident tout de même d'en profiter.

Sheldon et Amy ont été invités pour un épisode de Professeur Proton et ont rencontré William Shatner. La rencontre se passe mal et Sheldon veut arranger les choses mais surprend Wheaton organisant des parties de Donjons et Dragons entre célébrités.

Penny et Bernadette s'absentent pour participer à une conférence où Penny va être approchée par un laboratoire concurrent. Howard a donc la garde de ses deux enfants et d'abord peu intéressé, Sheldon va se laisser convaincre de passer lui aussi du temps avec les bébés.

Les Dr Pemberton et Campbell obtiennent la reconnaissance du public pour la théorie de Sheldon et Amy. Les scientifiques théoriciens essaient alors de rallier le soutien des autres lauréats du prix Nobel, mais Sheldon s'est fâché avec beaucoup d'entre eux. De son côté, Bernadette a l'idée de faire, de l'histoire du voyage de Howard dans l'espace, un livre pour enfants.

La crise de colère d'Amy pose un problème d'image au Pr Siebert qui tient à garder Amy et Sheldon loin de l'attention du comité Nobel. Pour calmer leur frustration, Penny leur suggère une séance dans un caisson d'isolation sensorielle. Howard se remémore ses jours de célibat et se rachète un scooter avec Raj.

Après une nouvelle remarque sur son incapacité à s'affirmer, Leonard décide d'agir comme bon lui semble et dans son seul intérêt, quitte à envisager de changer de vie. Le dernier article de Raj sur les tâches solaires trouve un écho chez les croyants d'une vie extraterrestre.

Sheldon et Amy essaient d'améliorer leur relation avec les Drs Pemberton et Campbell pour rester dans la compétition pour le prix Nobel. Cependant, Barry Kripke sait que Pemberton a plagié sa thèse de doctorat et peut le prouver. Sheldon, Amy et leurs amis se demandent alors si utiliser cette information pour que les Cooper aient seuls le mérite de leur découverte en vaut la peine.

La mère de Leonard vient passer quelques jours chez lui et à sa grande surprise, comme celle de Penny et Sheldon, se montre attentionnée et intéressée par la vie de son fils. Raj apprend qu'Anu a une opportunité de s'installer à Londres et pense à la rejoindre, mais Howard doute de l'avenir de cette relation.

Sheldon et Amy ont confirmation qu'ils sont lauréats du prix Nobel de physique. La nouvelle fait vite le tour de l'entourage des scientifiques. Sheldon peine à gérer l'attention soudaine dont il est le sujet et n'appréçiant pas le changement, fuit quans Amy décide de changer son image.

Johnny Galecki and Kaley Cuoco will lead fans on a trip down memory lane, sharing some of the best-kept backstage secrets and personal memories from the past 12 years.