A 12. évad első részében Sheldon és Amy nászútjuk során New Yorkot, míg Penny és Leonard Amy szüleihez való kényelmetlen hasonlóságukat fedezik fel. Mindeközben Raj Neil Degrasse Tyson fizikus ellen Twitter háborút indít.

Howard és Bernadette életét egyre inkább megnehezíti, hogy Stuart egyre többször hozza haza a barátnőjét. Penny és Leonard családalapításon gondolkozik, miközben Raj az elrendezett esküvővel foglalkozik.

Sheldon senkinek sem hajlandó elárulni miért nem beszélt eddig Tamről, gyerekkori legjobb barátjáról, így Leonard úgy dönt, saját kezébe veszi az ügyet. Bernadette és Penny elhívják Raj menyasszonyát, Anut vacsorázni, hogy mindent kiderítsenek róla.

Sheldon szeretné, ha Amy több időt töltene a szuperaszimmetria-projektjükkel, Raj viszont láthatóan nem szeretné, ha Howard fellépne a planetáriumi előadásán.

Amikor Howard úgy öltözik, mint Sheldon Halloweenre, Sheldon megpróbálja elrontani Leonard és Penny Halloweeni partyját. Leonard megdöbbent, hogy Penny nem emlékszik az első csókjára.

Leonard nehézségekbe ütközik amikor pénzt kell szétosztania. Közben, Bernadette a kerti játékházba bújik el a férjétől és a gyerekeitől.

Sheldon megpróbál közelebb kerülni Amy apjához, de amikor Howard elcsábítja Mr. Flowert a bűvésztrükkjeivel, Sheldonnak nem marad más választása mint hogy Mrs. Flower-rel barátkozzon. Közben, Raj és Anu közelebb kerülnek egymáshoz.

Sheldon és Amy megtudja, hogy feleslegesen dolgoztak ezidáig. Közben, Bernadette megkéri Stuart barátnőjét, Denise-t hogy tanítsa meg Fortnite-ozni.

Sheldon és Amy még mindig szomorúak a munkájuk miatt, de egy régi kazetta lejátszása után Sheldon új motivációt kap ahhoz, hogy ne adja fel. Közben, Bernadette segít Howardnak a meghallgatásra való felkészülésben.

Penny és Leonard paintball mérközést rendeznek, ami katasztrófába fullad: Sheldon féltékeny Amy-re, Raj rajtakapja Anu-t az exével és Stuart nem akar összeköltözni Denise-szel.

Penny volt barátja Zack és a felesége gyereket akarnak, Zack azonban nem tud gyereket nemzeni, ezért Leonard segítségét kérik. Közben, Raj megpróbál kibékülni Anu-val.

Amy és Sheldon örülnek a munkájuk sikerülnek, Amy-t azonban ki akarják túrni a Nobel-díjra való jelölésből. Bernadette nagy sikert él el a munkájában, aminek Penny is részét alkotja.

Sheldon szívesen segít Howard-nek és Bernadette-nek a munkában, amíg rá nem jön hogy megszegik a törvényt. Döntenie kell, hogy inkább követi a szabályokat, vagy hű marad a barátaihoz.

Ahhoz, hogy betartsa Zacknek tett ígéretét, Leonard elutasítja Penny közeledését. Bernadette úgy dönt, dacol a súlytalansággal, hogy bebizonyítsa, Howard téved.

Wil Wheaton Dungeons & Dragons estét szervez a legmenőbb sztárokkal. A banda tagjai bármit megadnának, hogy részt vehessenek rajta.

A Wolowitz-gyerekekkel töltött idő alatt Leonard és Sheldon fontos dologra jönnek rá. Penny érdekes ajánlatot tesz egy drogkonferencián.

Sheldon és Amy Nobel-díj-kampányának felfuttatása érdekében az egyetem fogadást rendez a tiszteletükre, amire korábbi Nobel-díjasokat is meghívnak. Halley félelme a sötétségtől konfliktusokat eredményez Howard, Bernadette és Stuart számára.

Amy kezd megtörni a nyomás alatt, amikor rádöbben, hogy a Nobel-díj jelöléssel fiatal női tudósok potenciális példaképe lehet. Wolowitz megvásárol egy robogót, amely úgy néz ki, mint az évekkel ezelőtti.

Penny igyekszik rávenni Leonardot, hogy ne akarjon mindenkinek megfelelni. Raj egyre frusztráltabb, mivel a tudományos kutatását félremagyarázzák.

Sheldon és Amy erkölcsi dilemmába kerülnek. Olyan információ jut a birtokukba, amivel egyenes út vezetne Nobel-díjhoz. A barátaikhoz fordulnak tanácsért.

Leonardot meglátogatja az anyja, aki hirtelen nagyon figyelmes vele. Leonard nem érti, de azért élvezi a helyzetet. Raj nagy döntést hoz az Anuval közös jövőjükről.

Nagy hír rázza fel Sheldon és Amy életét, de míg egyikőjük megragadná az új lehetőséget, a másikuk inkább szeretné, ha minden maradna a régiben.

A sorozat fináléjában újabb titkokra derül fény, szívek törnek össze, és a főszereplők az érzéseikről vallanak – de szerencsére van, ami sosem változik.

Egy dokumentumfilm, melyben Johnny Galecki (Leonard) és Kaley Cuoco (Penny), a sorozat szereplői vezetik végig a nézőket a díszleten, mesélnek a régi történetekről.