I den ellevte sesongåpneren gir Amy Sheldon et svar på frieriet, mens Howard og Bernadette sliter med noen uventede nyheter.

Leonard hisser på seg universitetet – og hele fysikksamfunnet – etter at han gir et pinlig intervju. Amy og Bernadette finner sammen siden de begge må skjule sin suksess for Sheldon og Howard.

Sheldon stresser med å finne en bryllupsdato, mens Amy prøver å overbevise ham om at han har en mer avslappet side. Koothrappali og Stuart konkurrerer om å vinne hjertet til Bernadettes nye kollega, Ruchi.

Howard og Sheldon knytter bånd når de kjører til ørkenen for å skyte opp en modellrakett. Leonard misliker at moren, Beverly, finner en ny bestevenn i Penny.

Sheldon og Koothrappali takler ikke at Amy og Wolowitz jobber sammen, og betror seg til Bernadette. Penny og Leonard lærer en ny metode for hvordan de skal takle Sheldon.

Sheldon kjemper mot Wil Wheaton om rollen som den nye professor Proton. Penny stepper inn for å passe Halley når både Bernadette og Wolowitz blir sengeliggende.

Sheldon og Bert samarbeider på et nytt prosjekt på tross av Sheldons forlegenhet. Peny og Bernadette veileder Koothrappali i hvordan han skal styre forholdet sitt til Ruchi.

Leonard og Wolowitz er rasende etter at de finner ut at Sheldon har jobbet med militæret bak deres rygg. Bernadette er sengeliggende, så hun ber Raj om å snuse litt når hun mistenker at Ruchi prøver å stjele jobben hennes.

Sheldon og Amy prøver å bli kvitt stresset rundt bryllupsplanleggingen ved å bringe matte inn i prosessen. Koothrappali «slår opp» med Wolowitz etter at bestevennen sårer selvtilliten hans.

Sheldon og Wolowitz planlegger bursdagsfeiringer for Amy og Halley. Leonard får et julebrev fra broren sin som får ham til å filosofere over sin egen mangel på resultater.

For å finne ut hvem som er best egnet til å være forlovere i bryllupet deres, utsetter Sheldon og Amy vennene for en rekke hemmelige eksperimenter. Penny avslører sine ekte følelser for Amy.

Når Sheldon presser Amy til å jobbe alene, finner hun tonen med Leonard gjennom en rekke vitenskapelige eksperimenter. Geologen Bert erstatter Wolowitz i bandet Footprints on the Moon, og Sheldon finner en overraskende kilde til vitenskapelig inspirasjon for Penny.

Koothrapali befinner seg midt i et privat drama når han finner ut at kvinnen han dater, Nell, har en veldig sint ektemann, Oliver. Sheldon leier sitt gamle rom igjen, for å ha et stille sted å jobbe, men driver Leonard til vanvid ved å være en mønsterleietaker.

Da Sheldon ber Wil Wheaton være med i det nye Professor Proton-showet, tilbyr Wil en rolle til Amy isteden. Penny blir sint når hun tror den kvinnelige hovedpersonen i Leonards roman er basert på henne.

Da Bernadettes fødsel lar vente på seg, prøver vennene mange forskjellige knep for å få ting til å starte. Wolowitz konfronterer Bernadette etter at Amy ved et uhell avslører at hun allerede har valgt navn til sønnen.

Leonard går langt for å være med å sikre et perfekt bryllup for Sheldon og Amy. Bernadette og Wolowitz er uenige om hvem som skal være hjemme med barna og hvem som skal gå tilbake til jobb.

Penny får muligheten til å besøke Bill Gates på jobb når selskapet hans ønsker å samarbeide med hennes farmasi-selskap. Leonard, Koothrappali og Wolowitz gjør alt de kan for å møte ham, mens Sheldon tror han er offer for en aprilsnarr.

Når Leonard finner ut at Sheldon er president for leietakerforeningen, bestemmer han seg for å stille som motkandidat. Bernadette oppmuntrer Wolowitz og Koothrappali til å finne eieren av en drone de finner i bakgården.

En smart, men folkesky vitenskapsmann, Doctor Wolcott, inviterer Sheldon til hytta han har i ingenmannsland. Leonard, Raj og Howard blir med for å få seg en tur. Penny og Bernadette improviserer når det viser seg at Amy ikke liker utdrikningslaget de har planlagt for henne.

Sheldons tegneseriebutikk forandres når forfatteren Neil Gaiman setter Stuarts butikk på kartet. Koothrappali tar æren for Pennys astronomiske oppdagelse, og vennskap er truet.

Sheldon drar til Vegas for vinne penger til å bruke på vitenskap. Penny og Bernadette tar Amy med på bryllupskjoleshopping, men hennes forfedlige valg vikler dem inn i et nett av løgner.

Når Sheldon finner ut at moren hans ikke kommer i bryllupet hans med mindre han inviterer storeboren sin, Georgie, reiser han og Leonard til Texas for å få slutt på en familiekrangel. Samtidig smitter Wolowitz-barna Amy, Bernadette, Howard og Raj med øyekatarr.

Amys foreldre kommer sammen med Sheldons familie. Alle er opptatt av å følge oppsatt skjema, alle unntatt bruden og brudgommen.