Dopo aver fatto la proposta di matrimonio ad Amy ed aver ricevuto una risposta positiva, Sheldon e la sua fidanzata vanno a cena con i colleghi di lei e finiscono per litigare perché il fisico cerca, senza riuscirci, di attirare su di sé le attenzioni dei commensali, intenti invece a celebrare la ragazza; dopo aver parlato con Stephen Hawking, il ragazzo capisce il suo errore e promette alla futura moglie di fare di tutto per migliorarsi. Nel frattempo, Bernadette scopre di essere di nuovo incinta, ma la notizia non sarà presa bene dai due neo genitori, spaventati dall'avere subito un altro figlio.

Leonard, dopo una scioccante intervista radiofonica in cui dice che la scienza è ad un vicolo cieco e la Caltech raccoglie fondi inutilmente, rischia di essere licenziato e potrà tenersi il posto soltanto smentendo le sue dichiarazioni. Desolato per questo inconveniente si ubriaca e chiede aiuto agli altri, ma tutti insieme finiscono per ubriacarsi di fronte alla tomba di Richard Feynman; il mattino seguente viene convocato alle risorse umane, dove scopre di aver mandato all'azienda una sconcertante e-mail mentre era sotto l'effetto dell'alcol. Nel frattempo Amy ha ricevuto una cospicua donazione e le sue ricerche vanno a gonfie vele, ma non può parlarne col fidanzato perché invidioso; decide quindi di vantarsi del suo lavoro con Bernadette che fa lo stesso, ma finiranno per litigare perché la prima pensa alle sue scoperte per il bene dell'umanità mentre la seconda solo ai tanti soldi che riceve dalla casa farmaceutica per cui lavora.

Sheldon ed Amy stanno iniziando ad organizzare il matrimonio, ma la sola scelta del giorno delle nozze fa impazzire il ragazzo, che durante il sonno immagina di essere una persona rilassata che lascia correre su tutto; questo tentativo di Sheldon però si dimostrerà fallimentare e il ragazzo deciderà di lasciare tutta la preparazione ad Amy. Nel frattempo Bernadette esce con una nuova collega che è single, il che farà litigare Raj e Stuart, entrambi interessati alla ragazza.

Howard e Bernadette scoprono che avranno un maschio e non ne sono molto felici, soprattutto lui perché non è molto virile; cercando tra le cose della sua infanzia, trova un modellino di razzo che decide di montare, senza molta fortuna, con Sheldon. Questo fallimento lo farà sentire ancor peggio, ma l'insegnare all'amico a guidare, come farebbe un padre, lo tranquillizza. Nel frattempo, Penny inizia a sentirsi con sua suocera Beverly, diventando amiche; questa cosa turba molto Leonard, soprattutto quando scopre che sua madre ha rivolto alla moglie parole di elogio che lui non ha mai ricevuto in tutta la sua vita. Quando il ragazzo contatta la madre per rivelarle il suo disappunto, Beverly alla fine gli dice che è orgogliosa di lui per la scelta fatta nel prendere come sposa Penny.

Amy ha bisogno di un ingegnere per un progetto sul controllo delle onde celebrali sulle articolazioni robotiche e offre il lavoro ad Howard; i due iniziano a passare molto tempo insieme a lavoro, facendo sentire trascurati Sheldon e Raj, che si sfogano con gli altri amici. Questa loro assidua presenza però non è molto apprezzata: Sheldon torna a tormentare Leonard mentre Raj sta sempre da Bernadette. Penny però, grazie ad un libro di Bernadette sull'educazione dei bambini, riesce a tenere a bada il fisico, ma finisce per litigare col marito che la accusa di viziare troppo l'amico. Alla fine Raj e Sheldon decidono di trascorrere insieme il loro tempo libero.

Sheldon, venuto a sapere che vogliono riproporre la trasmissione scientifica del suo idolo da bambino, il Professor Proton, decide di candidarsi come presentatore, ma i suoi tentativi di registrazione di un video per il provino non sono molto apprezzati dagli amici; decide quindi di chiedere aiuto a Wil Wheaton per recitare meglio la parte, ma alla fine sarà l'attore ad essere scelto per ricoprire il ruolo, facendo andare su tutte le furie il fisico. Nel frattempo, dopo la seconda e inattesa gravidanza, Howard decide di sottoporsi ad una vasectomia, i cui postumi operatori lo costringono a letto, costringendo la moglie a stancarsi talmente tanto che la ginecologa mette anche lei a riposo; dopo aver sfruttato come servitore Raj, i due si ritrovano come aiutante Penny e, sorprendendo tutti, la ragazza si rivela molto responsabile nell'occuparsi di Halley, tanto da ingelosire i genitori per non aver assistito alle sue prime parole appena pronunciate.

Bert propone a Sheldon di lavorare insieme ad un progetto sulla materia oscura, ma il fisico rifiuta ritenendo la geologia una scienza inutile; in realtà però vorrebbe lavorare insieme a lui a quel progetto ma, vergognandosi del parere che potrebbero avere gli altri scienziati, lo fa di nascosto. Quando il geologo scopre tutto, lo sostituisce con Leonard. Nel frattempo Raj incontra per caso Ruchi ed inizia a frequentarsi con lei; quando scopre che la ragazza non vuole nessuna relazione seria e ritiene che quello che la gente chiama amore sia solo dovuto ad una reazione biochimica, il ragazzo decide di smettere di vederla, fino a che, parlando con Howard e Bernadette, capisce quanto possa essere appagante una relazione che contempli solo il sesso, anche se per lui emotivamente complicata.

Sheldon propone al colonnello Williams una versione migliore del progetto realizzato con Leonard e Howard senza tuttavia dirlo ai suoi amici, che, una volta scoperto, lo accusano di essersi comportato come Edison nei confronti degli scienziati a cui ha rubato le idee. I due però decidono di vendicarsi trovando un modo per migliorare la versione dell'amico. Avendo necessità di aiuto per i calcoli, chiedono aiuto a Kripke, che però presenta il progetto a suo nome lasciando i tre a mani vuote. Nel frattempo Bernadette chiede a Raj di scoprire se Ruchi, con cui si sta frequentando, sta cercando di approfittarsi della sua assenza per soffiarle i progetti a cui sta lavorando; la ragazza ammette candidamente che lo sta facendo e, dopo una discussione con l'astrofisico, lo scarica.

Sheldon ricorda agli amici che 7 anni prima hanno minato dei Bitcoin che ora valgono circa 5.000 dollari l'uno e sono quindi ricchi. Cercando di ripercorrere gli eventi degli anni precedenti per cercare il computer dove sono i Bitcoin, esce fuori che Leonard, Howard e Raj hanno escluso Sheldon dal progetto, che ha meditato vendetta per tutti questi anni: ha infatti rubato dal laptop dell'ex coinquilino i codici delle monete virtuali, nascondendoli però nella penna USB che Leonard usa come portachiavi e che ha sempre con sé, salvo poi scoprire che il ragazzo ha perso la penna anni prima e con essa tutti i soldi.

Sheldon ed Amy continuano a preparare il matrimonio credendo di aver trovato un metodo per non litigare come fanno tutte le coppie, ma ciò non si rivela efficace; decidono quindi di andare in comune a sposarsi solo loro due, ma una volta chiamati, poco prima di farlo, il ragazzo cambia idea e decide che vuole un matrimonio tradizionale. Nel frattempo Raj ha un colloquio all'osservatorio Griffith per un lavoro come sviluppatore e narratore degli spettacoli del planetario, ma questo gli va male: abbattuto, il ragazzo chiede consiglio al padre online, che incolpa Howard di prenderlo sempre in giro e abbattere la sua autostima e decide quindi che non vuole avere più avere a che fare con lui. A causa del prematuro licenziamento del vincitore del colloquio, Raj viene infine assunto e, dopo uno spettacolo di successo al planetario, Leonard nota Howard nascosto in disparte e lo invita a riunirsi, ma questo rifiuta quando vede una ragazza che chiede all'indiano di prendere un caffè insieme perché ritiene che la sua vita sia migliorata da quando non sono più amici.

Raj e Howard sono ancora arrabbiati per i rispettivi comportamenti e il secondo, per ripicca, nonostante non ne avesse voglia, organizza una festa di compleanno per la figlia, senza invitare il primo; la festa però non l'aveva davvero organizzata ed è costretto a chiedere l'aiuto dell'indiano che accetta e i due così si riappacificano. Nel frattempo Sheldon organizza una cena storicamente accurata a tema "La casa nella prateria" per il compleanno di Amy, ma qualcosa del cibo da lui preparato li fa stare male entrambi. Intanto Leonard, dopo aver letto la lettera con gli auguri di Natale del fratello, cerca di pensare a cosa ha fatto di grandioso nell'ultimo anno con la moglie, ma ad entrambi non viene in mente nulla.

Sheldon e Amy, indecisi su quale dei loro amici scegliere come testimone e damigella d'onore, decidono di usare una serie di test per capire chi sia il migliore per quel ruolo e demandare così la scelta alla scienza, in modo da non sentirsi responsabili dei sentimenti degli esclusi. Quando gli amici però se ne accorgono, si arrabbiano coi due. Dopo le scuse di Sheldon, Leonard gli spiega che, essendo loro gli sposi, devono solo pensare a loro: vengono così scelti Leonard e, dopo essersi reso conto che Amy è la sua migliore amica arrabbiandosi per non essere ancora stata scelta, Penny.

Sheldon, infelice perché non sta lavorando su nulla di appassionante, su consiglio di Amy decide di passare del tempo da solo per trovare un argomento di studio che lo appassioni; lo trova parlando con Penny a cui spiega la teoria delle stringhe, che aveva abbandonato essendo arrivato ad un punto morto, e rendendosi conto che può analizzare la teoria con un approccio che non aveva ancora considerato. Nel frattempo Amy, cacciata di casa dal fidanzato, passa del tempo con Leonard facendo esperimenti che entrambi hanno fatto da piccoli. Intanto Howard deve lasciare il gruppo che ha con Raj perché non riesce ad aiutare Bernadette e contemporaneamente fare le prove con l'amico, che è così costretto a trovare un altro componente: Bert; l'ingegnere però viene rispedito da Bernadette nel gruppo perché, anziché aiutarla, sta scrivendo un musical sugli astronauti, così il duo, diventato un trio, si esibisce ad un Bar Mitzvah.

Raj, durante una delle sue mostre al planetario, viene avvicinato da una ragazza, Nell, con cui comincia una breve relazione prima di scoprire che questa ha da poco divorziato. Il suo ex, Oliver, va al planetario per incontrare l'astrofisico che, inizialmente spaventato, si convince della bontà d'animo di quest'ultimo e i due diventano amici; quando Nell lo scopre molla Raj e si rimette con Oliver, che va a festeggiare proprio con l'indiano. Nel frattempo Sheldon convince i suoi amici ad affittargli la sua vecchia camera per poterci lavorare; Leonard rimane molto a disagio di fronte all'atteggiamento pressoché perfetto dell'ex inquilino e infatti, quando il fisico torna ad approfittarsi di lui, ne rimane contento.

Sheldon, desideroso di stroncare la riedizione della trasmissione del Professor Proton, rimane però colpito dall'interpretazione di Wil Wheaton nei panni del professore e, dopo aver scoperto che Howard è apparso come ospite, prova, dopo le doverose scuse, a convincere il presentatore a far apparire anche lui, che però sarebbe più interessato a Amy visto che è una donna. Sheldon allora lo propone alla fidanzata che rifiuta capendo che il ragazzo è invidioso e non vuole turbarlo. Sheldon ci rimane male quando scopre che sia la ragazza che i suoi amici si precludono molte cose per evitare di infastidirlo e, non volendo che Amy debba fare delle rinunce per colpa sua, la convince a presenziare al programma e incoraggiare così altre ragazze ad appassionarsi alla scienza. Nel frattempo Leonard, impegnato nella scrittura di un giallo che vede come protagonista un fisico di nome Logan Dean, fa leggere a Bernadette la bozza e lei mette in evidenza che Ilsa, il capo e l'interesse amoroso del protagonista, è ispirata a Penny, specialmente per via del comportamento di sufficienza e sarcasmo con cui si relaziona al protagonista; la ragazza ci rimane male sentendo che quella è l'opinione che suo marito ha di lei, ma poi il marito decide di lasciar perdere il libro quando comprende che in realtà (inconsapevolmente) Ilsa è ispirata a sua madre Beverly.

Sheldon ed Amy hanno finalmente deciso la data del matrimonio, ma manca il luogo dove celebrare l'evento. La ragazza propone quindi l'Athenaeum club della loro università, per la felicità del futuro marito in quanto Einstein ne era membro. Quando si recano a vederla però Sheldon scopre Leonard a mangiare lì, nonostante lui gli abbia detto quanto fosse difficile diventarne membri, ma l'ha fatto solo per avere un posto dove l'amico non potesse entrare. Nonostante ciò lui acconsente a prenotarla, salvo scoprire che lo abbia già fatto Kripke per lo stesso giorno per festeggiare il suo compleanno. L'odiato collega però, nonostante la richiesta, si rifiuta di cedere il giorno, salvo farlo dopo che Leonard, per espiare la bugia, fa al posto suo un odioso lavoro di pulizia di grasso irradiato da alcuni barili, aiutato da Sheldon che si era recato anche lui a chiedere nuovamente a Kripke di cedere il giorno. Quanto danno la bella notizia ad Amy con tutte le altre richieste di Barry, tra cui cantare al matrimonio, lei decide di trovare un altro posto. Nel frattempo Howard, dopo la nascita del secondo figlio, pensa che uno dei due debba rimanere a casa lasciando il lavoro e pensa di farlo lui stesso, ma non riuscirà a passare una sola giornata dietro i figli senza l'aiuto di Raj, stancandosi molto lo stesso. Bernadette invece, convinta di poter rimanere a casa e lasciare il lavoro, dopo essere andata in ufficio a prendere Penny per pranzare insieme, si mette al lavoro capendo quanto le mancasse. Incapaci di prendere una decisione, i due approfittano del fatto che i figli dormono per fare lo stesso sul tavolo della cucina.

Penny viene incaricata di mostrare a Bill Gates l'azienda farmaceutica per cui lavora perché la sua fondazione vuole sviluppare vaccini economici e, quando lo dice ai ragazzi, loro ne sono subito entusiasti, tranne Sheldon che pensa sia solo uno scherzo. Nonostante la ragazza non voglia portare nessuno con lei perché l'agenda dell'imprenditore è piena, Leonard scopre l'hotel in cui alloggia e lui, Howard e Raj si recano subito lì e lo conoscono. Penny però riesce a strappare un invito per il marito al rinfresco organizzato il giorno successivo, che rifiuta fingendosi malato per non farsi scoprire; quando però lei lo videochiama per fargli vedere Gates la bugia viene fuori. Nel frattempo Amy passa del tempo con Bernadette che, anche in assenza dei figli, non fa che parlare di loro; quando questo gli viene fatto notare, lei si rammarica perché teme di diventare una di quelle mamme che non fa che parlare della prole. La neurobiologa però le spiega come il cervello delle neo-mamme si sviluppi molto, così la microbiologa sfrutterà i racconti che legge ai bambini per imparare nuove cose.

Sheldon, grazie al suo potere di presidente dell'associazione dei coinquilini, di cui è anche l'unico membro, fa rimuovere il furgone ambulante di pastrami che sta sotto l'edificio. Arrabbiati, Penny e Leonard decidono di farlo rimuovere, ma non ci riescono per mancanza di voti. Alla fine, grazie a Amy, Leonard diventa il nuovo presidente, ma, quando realizza che Sheldon sarà all'opposizione pronto a criticarlo di continuo, capisce l'errore che ha fatto. Nel frattempo, Howard e Raj trovano nel giardino del primo un drone rotto e, dopo averlo riparato, tramite quello che ha registrato trovano la proprietaria, un'affascinante ragazza di cui l'indiano, dopo averle restituito l'oggetto, ottiene il numero di telefono per poi chiederle di uscire.

Sheldon viene invitato dal Dottor Robert Wolcott, con cui scambia delle lettere riguardo alla teoria delle stringhe, nella sua baita dove vive isolato dal mondo; preoccupata, la fidanzata manda Leonard con lui e si uniscono anche Howard e Raj. Arrivati alla baita, scoprono che il dottore è praticamente impazzito ed è ossessionato che qualcuno rubi le sue scoperte, che però tutti ammettono essere strabiliante. Sorprendentemente però, Sheldon, pur adorando il suo stile di vita, non se ne sente attratto e capisce che vuole continuare la sua vita così, con gli amici ed Amy. Nel frattempo Penny e Bernadette hanno organizzato un addio al nubilato per la loro amica simulando un club del cucito; Amy però, per quanto abbia detto di non voler fare pazzie, vorrebbe fare l'esatto contrario. Le ragazze allora se ne vanno in un bar per passare una serata sconvolgente, ma la futura sposa dopo pochi minuti cade addormentata ubriaca e viene così riportata a casa, ma le amiche le fanno credere che prima di svenire ha fatto follie.

I ragazzi sono sul tetto in attesa di osservare, tramite il telescopio di Raj, il pianeta Mercurio; quando tocca a Penny, lei osserva un corpo che si scopre essere una cometa, di cui l'astrofisico si prenderà tutti i meriti, mandando la ragazza su tutte le furie. Nonostante l'ammettere che la scoperta sia condivisa con la ragazza potrebbe fargli perdere di credito nella comunità scientifica, Penny pretende comunque che il ragazzo dia anche a lei il nome del corpo celeste scoperto. Nel frattempo, dopo che Neil Gaiman ha twittato di essersi trovato molto bene nella fumetteria di Stuart, il negozio diviene frequentatissimo, al punto che il ragazzo è costretto ad assumere una commessa, Denise. Sheldon, dapprima turbato sia per la grande presenza di sconosciuti che per una nuova persona dietro al bancone, su consiglio di Howard mette alla prova la ragazza, che si rivela preparatissima, per la gioia del ragazzo e la gelosia di Amy, che non fa che sentire il suo fidanzato parlare di Denise. La ragazza allora si reca in fumetteria, pretendendo dalla commessa di ricevere informazioni sui fumetti, così da riuscire a parlarne col futuro marito.

Sheldon, desideroso di costruire una macchina che provi la sua ipotesi legata alla teoria delle stringhe, inizia a cercare dei modi per trovare i soldi necessari, ma, dopo la bocciatura della richiesta fatta al rettore, prova con la vendita dei suoi fumetti, l'uso dei suoi risparmi e una raccolta fondi tramite crowdfunding; la somma necessaria però è insufficiente e decide così di tentare nei casinò di Las Vegas, da cui viene cacciato perché tentava di applicare delle formule matematiche alla roulette. Nel frattempo Amy è in cerca di un abito da sposa con l'aiuto di Penny e Bernadette, ma quello scelto non piace alle amiche; quando queste glielo dicono, lei ci rimane malissimo e pensa di restituirlo, ma l'espressione estasiata del fidanzato la convince a tenerlo.

Sheldon, costretto dalla madre che altrimenti non si presenterebbe al suo matrimonio, si reca in Texas, accompagnato da Leonard, per riconciliarsi con suo fratello maggiore George, con cui non si parla da anni. Il fisico è ancora arrabbiato per le vessazioni subite da piccolo, mentre il fratello, uomo d'affari di successo che gestisce una catena di negozi di pneumatici, non sopporta il fatto che né lui né il resto della famiglia abbiano mai sentito dei ringraziamenti da parte sua, che tutti hanno continuamente protetto e coccolato senza mai fargli pesare nulla, nemmeno la brutta situazione in casa dopo la morte del padre. Sheldon capisce quindi di essere stato ingiusto con suo fratello maggiore e gli chiede scusa e lo ringrazia dal profondo del cuore, e, una volta riappacificati, George accetta l'invito al matrimonio. Nel frattempo, a causa dei figli di Howard e Bernadette tutti, tranne Penny, si prendono la congiuntivite, ad una settimana dal matrimonio, ma fortunatamente si può curare in poco tempo.

Il giorno del matrimonio è finalmente arrivato e tutto il gruppo è impegnato per l'evento in vari compiti, tra cui accogliere le famiglie degli sposi, in particolare la madre di Amy che, col suo carattere particolare, rischia di rovinare tutto. Anche poco prima della cerimonia infatti, dato il ritardo degli sposi, teme che Sheldon abbia abbandonato sua figlia, ma Penny la tiene a bada, con la gratitudine del signor Fowler, da sempre succube della moglie. I due sposi sono in ritardo perché la frase di Mary al figlio sul fatto che talvolta l'asimmetria rende le cose perfette, fa balenare in testa a Sheldon una teoria delle stringhe basata sulla superasimmetria e, una volta parlatone con la futura moglie, i due si mettono al lavoro usando lo specchio della ragazza come lavagna, fino a che Penny li fa smettere per celebrare l'evento. I due allora si recano nella sala e, con grande sorpresa del ragazzo, trovano come officiante, al posto del previsto Wil Wheaton, Mark Hamill, che ha accettato come ringraziamento per Howard Wolowitz che gli ha ritrovato il cane. La sua presenza alla cerimonia inoltre fa accettare a Denise l'invito di Stuart, che, correggendo continuamente il protagonista di Star Wars perché conosce molto meglio di lui tutta la saga, appare agli occhi della ragazza fico.