È finalmente giunto il giorno della seconda cerimonia di matrimonio di Leonard e Penny, ma i rapporti tra gli invitati sono molto tesi: il presunto rapporto tra Alfred e Mary fa andare su tutte le furie Beverly, che minaccia di andarsene dal matrimonio, mentre Susan, la madre di Penny, si vergogna per il fatto che suo figlio Randall sia appena uscito di prigione. Nel frattempo un colonnello dell'aeronautica militare si presenta a casa di Howard dicendo di voler parlare con lui.

Si avvicina il giorno dell'incontro con il colonnello dell'aeronautica militare e i ragazzi sono molto tesi, temendo che gli portino via l'invenzione e la possibilità di arricchirsi vendendola e che venga usata per scopi militari. Nonostante loro non vogliano, a causa di Sheldon e del suo orgoglio, visto che il colonnello, ingegnere del MIT come Howard, asserisce che i suoi colleghi possano fare il lavoro in 4 mesi, sono costretti ad accettare di miniaturizzare il giroscopio in soli 2 mesi. Nel frattempo Bernadette, infuriata perché tutti i suoi colleghi hanno scoperto che è incinta e questo potrebbe portarle dei rallentamenti di carriera e l'affidamento di alcuni lavori ad altri, medita vendetta con quella che pensa sia la responsabile, anche se in realtà è stata Penny.

Sheldon, Leonard e Howard si rendono conto di non poter rispettare il termine fissato con il colonnello Williams per la consegna del giroscopio ma, con loro grande sorpresa, il militare concede loro la proroga di due anni di cui hanno bisogno. Amy e Penny si recano ad una festa tenuta da Bert, un geologo amico della prima, e sebbene inizialmente si annoino in quanto sono le uniche presenti, vengono a sapere che Amy è la ragazza più popolare del campus e che Leonard viene considerato molto fortunato ad essersi sposato con Penny. Raj tenta di aiutare Bernadette con i preparativi in vista della nascita del bambino e chiede aiuto a suo padre per tranquillizzare l'amica, preoccupata dal fatto di non sentirsi minimamente interessata all'evento.

Amy deve lasciare casa sua per circa cinque settimane a causa di un problema alle tubature e così chiede a Sheldon di provare a vivere insieme nell'appartamento di Penny, che si trasferisce da Leonard; i due passeranno una nottata turbolenta ma alla fine si riappacificano. Nel frattempo Raj scopre il sesso del bambino di Howard e Bernadette ma questi, dopo varie telefonate a vuoto, decidono di non volerlo scoprire.

La convivenza tra Sheldon ed Amy prosegue a fatica, in quanto il ragazzo vuole come al solito imporre le sue abitudini, ma la ragazza non vuole cedere; dopo aver passato del tempo il primo con Penny e la seconda con Leonard, il ragazzo cede e acconsente di condividere il contenitore degli spazzolini da denti con la ragazza. Nel frattempo, a causa delle continue nausee, Howard e Bernadette rinunciano alla loro vacanza a Palm Springs e decidono di nascondersi a casa per passare del tempo da soli; la loro serata però è turbata quando prima Stuart e poi Raj, convinti che i due sposini non ci siano, entrano nella loro casa per usare la vasca idromassaggio.

Penny, invitata a un Comic-Con di basso livello per firmare autografi, mette su lo stand con Leonard, che finisce con l'intrattenere l'attenzione dei ragazzi che si fermano a chiedergli come abbia fatto a sposarla. Intanto Howard, dopo aver sentito scalciare il bambino, si mette a comprare diversi oggetti in vista della sua nascita , tra cui una costosa culla e una monovolume, salvo finire col farsi male scaricando gli acquisti. Nel frattempo Sheldon, per fare una sorpresa ad Amy che aveva mostrato interesse a riguardo, invita degli amici a pranzo, ma, visto che è la prima volta, decide di farlo come test invitando Stuart, Bert e la signora Petrescu, la rumena che abita al piano di sotto; Stuart però si offende quando capisce il perché di quella strana comitiva e decide di andarsene, ma alla fine il fisico, dopo aver chiesto scusa per averlo sempre dato per scontato, si ubriaca insieme a lui.

Sheldon scopre che Amy gli ha nascosto il fatto che il suo appartamento è pronto già da due settimane, mentre Leonard che Penny ha tolto di torno gran parte dei suoi memorabilia; i due confrontano quindi le rispettive metà e i loro amici sul da farsi: il fisico decide di rimanere a vivere con la fidanzata, mentre Leonard accetta il nuovo stile imposto dalla moglie alla loro camera da letto, pur andando a nascondere alcuni oggetti della ragazza nel suo vecchio appartamento.

Amy e Sheldon conducono insieme un esperimento basato sulla combinazione di alcune loro cellule e, notando i risultati eccellenti che ne derivano, quest'ultimo tenta di convincere la fidanzata a fare un figlio, ma inutilmente. Nel frattempo, Raj si invaghisce di Issabella, la donna delle pulizie che lavora nel suo osservatorio, e la convince a cenare insieme; quando però la donna scopre che ai suoi amici ha detto che era un'astronoma fa per andarsene, ma il ragazzo riesce a farsi perdonare e ad ottenere un vero appuntamento.

Bert, del dipartimento di geologia, viene insignito della prestigiosa borsa di studio MacArthur per i suoi studi sui microbi delle rocce causando un forte senso di invidia in Sheldon, che alla fine però capisce che deve essere felice per quello che ha. Nel frattempo Howard ritrova un giocattolo radiocomandato da lui costruito con le fattezze di Stephen Hawking, che però tutti ritengono di cattivo gusto; per questo motivo Howard decide di non farlo vedere ad Hawking, salvo poi scoprire a fine puntata che lo avrebbe invece gradito.

Sheldon, ormai trasferitosi ufficialmente con Amy nell'ex-appartamento di Penny, litiga con Leonard su chi debba tenersi i vari oggetti che negli anni hanno accumulato insieme, arrivando addirittura ad affittare la sua stanza ad uno sconosciuto. Nel frattempo, Stuart, rimasto di nuovo senza casa, chiede ospitalità ad Howard e Bernadette offrendosi in cambio di aiutarli in tutto come se fosse un domestico e causando così delle forti gelosie in Raj. Mentre i due montano una giostrina per il bambino, Bernadette entra in travaglio.

Raj, Stuart e Howard si recano in ospedale per il parto di Bernadette avvisando il resto del gruppo, interrompendo una possibile nottata di sesso di Sheldon e Amy per il compleanno di lei; tuttavia l'infermiera dice che è ancora troppo presto per il parto e tutti tornano a casa. Raj, entusiasta per il lieto evento, registra tutto con una telecamera, rivelando accidentalmente il sesso del nascituro, venendo cacciato di casa dai futuri genitori. Tornati nuovamente tutti in ospedale dopo che a Bernadette si sono rotte le acque, Howard assiste la moglie pensando a un nome da dare alla neonata, mentre in sala d'attesa Raj si sente abbattuto perché tutti, a differenza sua, hanno migliorato vita e carriera. Poco più tardi nasce la bambina che i neo-genitori hanno deciso di chiamare Halley, come la cometa, e Howard sceglie Raj come suo padrino, facendogli tornare il buon umore.

Tutta la compagnia si ritrova nell'appartamento di Penny e Leonard e insieme cominciano a parlare di come hanno passato le vacanze: Amy e Sheldon si sono recati in Texas dalla madre di quest'ultimo, Mary, per chiedere la sua benedizione circa il fatto che vivano assieme; Penny e Leonard hanno avuto una disavventura con l'albero di Natale; Howard e Bernadette hanno scoperto il modo per far addormentare la loro figlioletta, aiutati da Raj e Stuart.

Penny si sente trascurata da Leonard, che non sa cosa fare ritenendo normale che la loro relazione cambi rispetto all'inizio e le rinfaccia che lui fin dall'inizio si è impegnato al massimo; la ragazza pertanto decide di sfruttare con Amy anziché con lui il weekend gratuito in una SPA che ha vinto al lavoro. Leonard, desideroso di riappacificarsi, raggiunge con Sheldon le ragazze e i due sposi, dopo essersi parlati, chiedono a Sheldon di stipulare un contratto simile a quello che lui ha con Amy, basato sulle loro esigenze. Nel frattempo Raj e Howard tentano goffamente di risolvere il problema del rumoroso pavimento della cameretta della piccola Halley.

Sheldon, rendendosi conto che spesso non si dimostra gentile perché non distingue quello che provano gli altri, decide di procurarsi un rilevatore di emozioni per riuscire a correggersi e farsi accettare meglio. Penny ospiterà suo fratello Randall per trovare lavoro a Pasadena e Leonard sembrerebbe contento, ma grazie al rilevatore di emozioni di Sheldon dimostra che in realtà è irrequieto; i due giungono comunque ad accordarsi di non ospitarlo più, perdonando Sheldon per la sua invadenza. Nel frattempo Raj, stanco di essere single, decide di riunire a casa sua le sue ex Emily, Lucy, Claire e Emily (sordomuta), per capire dove ha effettivamente sbagliato ed evitare in futuro di ripetere gli errori.

Howard, Leonard e Sheldon completano finalmente la miniaturizzazione del loro giroscopio, ma quest'ultimo ipotizza la possibilità di renderlo ancora più piccolo; gli altri due però, soddisfatti del loro lavoro in quanto rispetta le richieste dell'aeronautica militare, non vogliono fare questa modifica e così Leonard regala a Sheldon, al fine di toglierselo di torno, un costoso viaggio che gli permetterà di guidare un treno e tutta una serie di esperienze che mandano il ragazzo su di giri, togliendogli addirittura l'interesse di fare il fisico. Purtroppo per loro, però, il colonnello Williams, il loro capo, vede le formule di Sheldon e decide di volere quel progetto realizzato, costringendo Howard e Leonard a richiedere l'aiuto del fastidioso amico. Nel frattempo Amy e Penny convincono Bernadette a prendersi una pausa dalla bambina, lasciandola alle cure di Raj e Stuart, ma la serata non sarà divertente come avevano sperato.

Sheldon e Amy, durante una serata romantica al ristorante, incontrano Bert, che si deve vedere con una ragazza conosciuta su un sito di incontri per geologi; quando la ragazza non si presenta il fisico lo invita al loro tavolo, ma durante la conversazione Amy scopre che il suo fidanzato ha raccontato particolari intimi del loro rapporto a molte persone dell'università, facendola andare su tutte le furie. Nel frattempo viene fatto notare a Raj quanto sia viziato e che questo è un motivo di scarso interesse delle ragazze nei suoi confronti: l'indiano decide così di rinunciare ai soldi che il padre gli elargisce di continuo e di diventare autosufficiente.

Raj chiede a Sheldon di gestire le sue finanze e questi gli proibisce di andare al Comic-Con, essendo lui in bolletta; l'indiano cerca quindi di racimolare il denaro necessario vendendo alcuni dei suoi oggetti da collezione e lavorando per il negozio di fumetti di Stuart. Intanto Penny e Leonard mentono l'un l'altro circa la partecipazione all'evento in quanto la prima non vuole andarci, ma si offre di farlo per far piacere al marito, che in verità non la vuole con lei perché sa che non le piace. Nel frattempo Howard si piega ad ogni capriccio di Bernadette per ottenere il permesso per andare alla manifestazione fumettistica. Alla fine, in segno di gratitudine per l'aiuto dato loro per la piccola Halley, Howard e Bernadette offrono una somma di denaro come arretrati a Raj, permettendogli di andare al Comic-Con, ma sorprendentemente l'indiano decide di non andare, a riprova della sua nuova maturità; questa decisione fa cambiare idea a tutti tranne che a Sheldon, che, non volendo andarci da solo, tenta in ogni modo di convincere Amy ad accompagnarlo.

Raj, intento a cercare una casa meno costosa, viene ospitato temporaneamente nella vecchia stanza di Sheldon, che non accetta di buon grado la cosa; contatta allora Beverly Hofstadter, che gli spiega come lui veda quella stanza come una via di fuga dalla relazione con Amy e che Leonard e Penny avrebbero accettato di ospitare Raj per problemi coniugali. Saputa la cosa, i due sposini litigano e Raj si rifugia a casa di Howard e Bernadette. Alla fine, entrambe le coppie sarebbero disposte a ospitare Raj, che però decide di stare con Leonard e Penny.

Sheldon e Amy conducono un esperimento per trovare un possibile collegamento tra fisica e biologia, ma, temendo che la cosa possa influire sulla loro relazione, decidono di darsi delle regole, però finiranno per fare progressi solo offendendosi ed arrabbiandosi. Nel frattempo Leonard, sentendosi ignorato per via della troppa amicizia tra Raj e Penny, si sfoga con Howard e Bernadette e viene da loro convinto a confrontarsi con i due, che, parlando in sua vece, lo ignorano nuovamente, ma gli fanno capire che semplicemente si sente troppo insicuro.

Sheldon decide di lavorare contemporaneamente al progetto del sistema di guida e a quello di unire biologia e fisica e ci riesce, ma per questo si ammala. Prende quindi una medicina che lo fa agire in maniera inconsueta e addirittura gli fa dimenticare quello che ha fatto durante la giornata, cioè andare in un country club, ballare con gli altri avventori e raccontare a tutti del progetto top secret che sta svolgendo con Leonard ed Howard. Nel frattempo, Bernadette è turbata perché deve tornare al lavoro e teme di non passare più del tempo con la figlia, ma contemporaneamente non vuole rinunciare al suo lavoro.

Bert informa il gruppo che ha trovato una fidanzata, Rebecca, conosciuta su un sito di incontri dopo aver modificato il suo profilo specificando di essere il vincitore di una corposa borsa di studio: i ragazzi lo mettono in guardia circa il fatto che lei possa essere interessata solo ai suoi soldi e così il geologo la lascia, ma dopo un po' si rende conto di amarla ancora e quindi la riconquista con un altro costoso regalo. Nel frattempo Howard, Bernadette e Stuart lasciano finalmente la piccola Halley all'asilo nido, nonostante l'iniziale difficoltà nel separarsi da lei.

I ragazzi festeggiano la fine della fase uno del progetto sul giroscopio, ma quando si recano al laboratorio pronti per la fase due scoprono che l'aeronautica ha portato via tutto e tolto loro il progetto. Oltre a questa privazione, Sheldon deve anche accettare che Amy se ne vada per tutta l'estate a Princeton per un progetto di ricerca. Anche Howard reagisce male, diventando incredibilmente appiccicoso con Bernadette. Nel frattempo Raj lascia la casa di Leonard e Penny per andare a vivere in una stanza della casa di Bert.

Amy si trova già a Princeton, per cui Sheldon è tornato nuovamente nella vita di Leonard, che deve accompagnarlo come era abituato a fare in passato. La routine è rotta dal ritorno di Ramona Nowitzki per un post dottorato alla Caltech, dove era già stata quando era una studentessa passando la maggior parte del tempo con Sheldon, a cui si appiccica subito. Tutto il gruppo è preoccupato perché ritiene che Ramona sia interessata al ragazzo in una maniera che va oltre l'amicizia, ma lui non la pensa in questo modo; quando però ne parla con la ragazza, lei lo bacia. Sheldon, turbato, se ne va dal suo ufficio e prende il primo aereo per andare da Amy, che, aprendo la porta della sua stanza, lo trova inginocchiato intento a chiederla in sposa.