レナードとペニーの2度目の結婚式の前夜の食事会、レナードの父アルフレッドとシェルドンの母メアリーが途中で一緒に帰ってしまったことから、シェルドンはある疑いを持つ。出所したばかりのペニーの兄ランドルも両親と共に結婚式に参加する。ペニーの母スーザンはレナードの両親にバカにされることを心配してドラッグや刑務所の話をするなと言うが、ペニーをはじめ他の家族は誰も気にかけない。

ウィリアムズ大佐と会うことになったハワードは、イトコであり弁護士であるマーティーに事前にアドバイスを求めるが、シェルドンはそれが気に入らない。バーナデットは新しい研究から外されることを恐れ、妊娠したことを同僚に内緒にしていたが、なぜか職場のみんなが知っていた事が分かり激怒する。

シェルドンのせいで小型化した量子ジャイロ装置の空軍への納期が2カ月になってしまい焦るレナードとハワード。シェルドンは眠気に耐えられず、エナジードリンクを飲んで作業を続けようとするが、エナジードリンクが切れた途端に疲れが出てしまい「カフェイン依存症になった」と大騒ぎ。

アパートの水道管が破裂してしまい、エイミーは5週間住むところがなくなってしまう。そこでペニーは、レナードがペニーのアパートに移り、シェルドンの部屋にエイミーが移り込んではどうかと提案する。シェルドンは悩むが、2人がうまくいくかどうかの実験だと思ってほしいとエイミーに諭され、同居の案を受け入れる。

同居をスタートさせたシェルドンとエイミーだったが、生活の決まり事でモメはじめる。エイミーが歯ブラシホルダーを一緒に使いたいと言うと、受け入れられないシェルドンはエイミーと別れて別の女の子を探すと言い出す始末…。ひどいつわりに悩まされるバーナデットは、計画していた旅行を取りやめ、自宅で休暇を過ごすことにする。

父親になるということをようやく実感したハワードは、勢い余ってディーラーから試乗車を借りてくる。自分に相談もなくミニバンを買おうとしているハワードに怒るバーナデット。一方、ペニーはバンナイズ･コミコンというマイナーなコミコンでのサイン会の依頼が入ったものの参加を渋っていた。

ペニーの部屋から「旗で遊ぼう」を放送するシェルドンとエイミー。番組の後、シェルドンが「アパートの工事の状況を見に行こう」と言うが、エイミーにはぐらかされる。エイミーの態度に違和感を感じるシェルドンにレナードは、エイミーのアパートの工事が実は数週間前に終わっていることをバラしてしまい…。

観測室で星の観測をしていたラージは、掃除係のイザベラと親密になる。ラージは忙しいイザベラのため観測室にディナーを用意していい雰囲気になるが、そこへハワードが乱入して、ラージがイザベラは天文学者だと皆に言っていたことをバラす。怒ったイザベラは観測室を出ていってしまう。

地質学者のバートがマッカーサー賞を受賞した。バートへの嫉妬心を抑えることができないシェルドンは苦しみ、無謀な行動を取ってしまう。シェルドンの気分を変えようとレナードたちは色々と試みるが上手くいかない。意を決したシェルドンはバートに自分の気持ちを打ち明けに行くのだった。

一緒に暮らし始めたシェルドンとエイミーだったが、部屋の模様替えがシェルドンとレナードとの大喧嘩へと発展する。一方ハワードとバーナデットのもとには出産準備の手伝いをするという名目でスチュアートが住み始める。2人の家にはラージも頻繁に通っていて、スチュアートと対立することに。

陣痛が始まったバーナデットはハワード、ラージ、スチュアートに付き添われて病院へ。しかし出産まではまだ時間があると診断され一旦家へと帰されることに。一方、日付が変わりエイミーの誕生日を祝うシェルドンとエイミー。いい雰囲気になっていた2人の所へレナードが来て、バーナデットが産気づいたと告げる…。

新年となり、レナードとペニーの部屋ではクリスマス休暇の報告会。テキサスのシェルドンの実家へ行ったシェルドンとエイミーは、エイミーのせいで同棲してることが母親にバレてしまってケンカ、レナードとペニーはクリスマスツリーをめぐり大ゲンカしたことを明かす。一方ハワードとバーナデットは育児の苦労を語り…。

MITの研究チームが人の感情を読み取るマシンを開発した。よかれと思ってシェルドンのために試作品を借りたハワードだが、シェルドンはますます他人の感情に鈍感だという事が明確になり、かえって落ち込む。一方、付き合ってもすぐにフラれるラージは、過去に交際した女性たちを家に招き、なぜ自分がフラれてしまったのか率直な意見を聞く。だが、彼女たちのコメントはとても辛辣なものだった…。

空軍から発注された案内システムを制作しているシェルドン、レナード、ハワード。シェルドンは、システムを少し小さくすることが可能な方法を提案するが、レナードとハワードは既に求められているサイズを実現できるから必要ないと言うが、シェルドンは諦めない。そこでレナードはシェルドンの気をそらすため、ノーザン鉄道博物館での機関士体験チケットをシェルドンに与える。

ラージは、父親から自分の結婚をとっくに諦めていると言われて傷つく。腹を立てるが、いまだに父親に金銭的に頼っているほうがおかしいと指摘され、ついに自立することを決意する。レストランでデート中のシェルドンとエイミーはバートに遭遇。出会い系サイトで知り合った相手にすっぽかされて帰ろうとするバートを引き留め、3人で食事することに。

実家からの金銭的援助を断ったラージは、自分の経済状況をシェルドンに調べてもらう。その結果、とんでもない困窮状態にあることを知ったラージは、全てのお金の管理をシェルドンに任せることにするが…。一方、レナードは今年のコミコンに一緒に行くと言っているペニーに、来ないで欲しいと言い出せずに困り果てる。

生活費節約のため、ラージは家賃の安い所に引っ越そうと考える。レナードやハワードたちの助けも借りながら家を探すうち、結局シェルドンが前いた部屋に引っ越すことに。そんな彼になぜか苛立ちを抑えきれないシェルドン。怒りの原因を探るため、レナードの母親ビバリーに精神分析を頼むが…。

シェルドンはエイミーが取り組んでいる実験内容を聞き、意外にも興味を示す。自分が研究している物理学の「観測問題」と、エイミーの研究分野に共通点があることに気づいたシェルドンは、「自分たちはライバルじゃない、相手をバカにしない」という基本ルールのもと、共同作業を行うことにする。一方、ラージとペニーが意気投合して、レナードは蚊帳の外にいる気分になる。

研究室を行き来しながらエイミーとのプロジェクトと空軍のプロジェクトの2つに携わるシェルドン。初めはうまく掛け持っていたが、忙しすぎて風邪を引いてしまい、気づいたらレナードとペニーの部屋で倒れていた。産休が明けるバーナデットは職場復帰の日が近づきナーバスになる。「復帰したら育児放棄してるみたいだし、仕事を辞めたら築いてきたキャリアが台無し」とハワードに悩みを打ち明ける。

地質学者のバートに彼女ができる。だが、レベッカというその女性は、バートがマッカーサー賞で得た大金に惹かれてバートと付き合うことにしたらしい。エイミーたちは「お金が目当ての女性などと付き合わないほうがいい」と忠告するのだが…。

シェルドンはオンラインゲームで子供たちに負けてしまう。ショックを受けたシェルドンは年を取って、認知機能が低下したのではないかと心配する。再び脳を活性化するには、自分にとって難しい事に挑戦するのが良いという情報を得たシェルドンは、ラージにパンの焼き方を習ったり、ハワードに道具を借りて大道芸に挑戦したりする。

空軍プロジェクトの第一段階が完了し、喜ぶレナードたち。しかし、翌日研究室に行くと、試作機も研究内容もなくなり、部屋が空っぽになっていた。慌ててウィリアムズ大佐に連絡すると、大佐はプロジェクトの続きは空軍が行うと告げる。一方、エイミーはプリンストン大学から客員研究員として呼ばれる。

客員研究員としてプリンストン大学へ行ってしまったエイミーと、スカイプで連絡を取り合うシェルドン。そんな中、大学院生時代にシェルドンを慕っていたラモーナが、研究員として大学に戻ってくる。レナードとペニーたちは、シェルドンにべったりのラモーナの本心を探ろうとする。