Leonard et Sheldon sont à la banque du sperme pour faire des dons mais le remords pousse Sheldon à faire machine arrière... De retour à leur immeuble, ils font la connaissance de Penny, leur nouvelle voisine. D'abord intimidés par la beauté de cette dernière, ils l'invitent à partager leur déjeuner. Très vite, c'est le choc : les deux scientifiques ne connaissent rien aux relations humaines tandis que Penny est extravertie et chaleureuse. Mais, aussi étonnant que cela puisse paraître, ils s'entendent bien ! Si bien que Penny leur demande un service : récupérer sa télé resté chez son ex...

Sheldon et Leonard déposent un paquet chez Penny et découvrent un appartement en désordre. Maniaque du rangement, Sheldon est sous le choc et commence à ranger avant d'être arrêté par Leonard. Quelques heures plus tard, en pleine nuit, Sheldon retourne chez Penny, endormie, pour terminer le grand nettoyage...

Léonard est déprimé en apprenant que Penny a un RDV. Résultat, encouragé par ses amis et compagnons scientifiques, il maîtrise sa nervosité et appelle une femme pour l'inviter à sortir avec lui.

Sheldon s'étant fait renvoyer, il est obligé d'explorer ce que la vie a à offrir en dehors de la physique. Leonard doit donc prendre des mesures drastiques pour sortir son ami de cette impasse, et appeler Mary, la mère de Sheldon à la rescousse.

Voyant que ses démarches auprès de Penny ne mènent à rien, Leonard a une aventure d'un soir avec sa collègue scientifique Leslie Winkle. Cette liaison sans lendemain plonge Léonard et Sheldon dans un monde qui leur est inconnu.

Wolowitz séduit l'amie de Penny et fait l'amour avec elle dans l'appartement de Penny. Résultat, Penny va dormir sur le divan de Sheldon et Léonard. Pendant ce temps, les gars se rendent compte qu'en l'absence de Wolowitz, il manque une quatrième personne à leur équipe Halo. Penny est donc "recrutée". Celle-ci se révèle extrêmement douée ce qui a le don d'énerver Sheldon.

Les parents de Koothrappali lui ont trouvé une fiancée. Mais Raj a beaucoup de mal à parler aux femmes. Il découvre finalement le moyen de maîtriser sa peur. C'est à ce moment que la jeune femme montre de l'intérêt pour Sheldon.

Sheldon et Leonard sont invités à une conférence sur la physique afin d'y présenter leur projet, mais ils se disputent car Sheldon est trop arrogant pour partager les honneurs. Penny fait de son mieux pour les réconcilier, mais cela n'arrange rien.

Leonard ment pour éviter d'aller à son spectacle. Sheldon, quant à lui, prend une longueur d'avance avec un mensonge encore plus élaboré qui mène à l'apparition d'un cousin inexistant.

Quand Sheldon tombe malade, Leonard et les autres l'évitent comme la peste, laissant à Penny le devoir de soigner le plus mauvais patient du monde afin qu'il recouvre à nouveau à la santé.

Lorsque Sheldon et Leonard rencontrent un jeune prodige physicien âgé de 15 ans, Sheldon est paniqué que ce génie est plus jeune et plus futé... Mais, nos deux amis vont réussir à perturber la recherche du jeune prodige.

Nos amis décident de participer au "Physic's Bowl" de l'Université. Le seul but de Sheldon étant de prouver sa supériorité mentale, les trois autres décident de l'évincer et de le remplacer par Leslie Winkle

Quand les garçons décident d'acheter une machine à remonter le temps vue dans un film des années 60, cela créé des problèmes avec Penny qui considère leur obsession pour les comics et les jouets comme pathétique.

Quand Leonard, Wolowitz, et Koothrappali tombe sous le charme de Missy, la soeur jumelle de Sheldon, Leonard élabore un plan afin d'éliminer ses rivaux, il se retranche lorsque Sheldon déclare que c'est lui qui décidera avec qui sortira sa soeur.

Quand Penny apprend que Leonard ne fête jamais son anniversaire, elle tente de lui organiser un anniversaire surprise, mais est déroutée lorsque Sheldon se met subitement dans l'idée de vivre l'une de ces plus grandes fantaisies dans un magasin d'électronique.

Penny rompt avec son petit ami. Leonard a donc enfin l'occasion de demander à sa belle voisine de sortir avec lui. Et, à sa grande surprise, elle accepte ! Avant l'heure du rendez-vous, Leonard et Penny demandent chacun de leur côté des conseils à celui s'y connaît le moins dans ce secteur : Sheldon !