Die beiden hochbegabten Physiker Sheldon und Leonard, die gemeinsam eine WG bewohnen, besuchen eine Samenbank für Spender mit hohem IQ, um einen kleinen Nebenverdienst zu erwerben. Da Sheldon aber Bedenken ob der möglichen Konsequenzen anmeldet, gehen beide vorzeitig. Bei ihrer Rückkehr stellen sie fest, dass eine junge Frau, Penny, in ihre Nachbarwohnung zieht. Sie ist mit dem Ziel Schauspielerin zu werden von Omaha in Nebraska nach Kalifornien gezogen, und arbeitet nun als Bedienung bei der Cheesecake Factory. Bald lernt Penny auch Sheldons und Leonards Freunde Rajesh (ein indischer Astrophysiker, der zu neurotisch ist, um mit Frauen zu sprechen) und Howard (ein jüdischer Ingenieur, der verzweifelt versucht, ein Frauenheld zu sein) kennen.

Weil Penny ihre beiden Nachbarn gebeten hat, eine Möbellieferung für sie anzunehmen, bekommt Sheldon ihre Wohnung zu Gesicht und ist schockiert von der dortigen Unordnung, die in krassem Gegensatz zu seiner eigenen Pedanterie steht. Er erträgt es nicht, in unmittelbarer Nachbarschaft einer solchen Unordnung zu leben und schleicht sich in der folgenden Nacht hinein. Dort lässt er sich auch von Leonard nicht davon abhalten, das Wohnzimmer und die Küche „umzuorganisieren“, während Penny nebenan schläft.

Leonard versinkt im Liebeskummer, als er Penny mit einem anderen herumknutschen sieht. Er verliert die Hoffnung, jemals bei ihr landen zu können und will sich nur noch auf Frauen, die vermeintlich in seiner Liga spielen, konzentrieren. Nachdem jedoch seine Laborkollegin Leslie Winkle seinen „experimentellen“ Kuss als unbefriedigend abtut, ist er noch mehr deprimiert. Sheldon bringt ihn eher ungewollt darauf, dass er Penny ja auch nie direkt um ein Date gebeten hat, und so nimmt Leonard seinen ganzen Mut zusammen und lädt sie zu einem Date ein

Sheldon beleidigt Dr. Gablehauser, den neuen Chef seiner Physikfakultät, und wird daraufhin gefeuert. Er weigert sich hartnäckig, sich zu entschuldigen, und widmet sich stattdessen aus Langeweile allerlei absurden Forschungsthemen (unter anderem den namensgebenden selbstleuchtenden Fischen).

Leslie Winkle, Leonards Kollegin im Institut, verführt ihn nach der gemeinsamen Quartettprobe. Er geht daraufhin davon aus, dass sie eine Beziehung hätten, aber Leslie macht ihm schnell klar, dass sie ihn nur zur sexuellen Befriedigung benutzt hat und in nächster Zeit nichts von ihm wissen will. Als Penny davon erfährt, glaubt Leonard in ihrer Reaktion Freude darüber zu sehen, dass er nicht mit Leslie zusammen ist. Für Sheldon ist diese Situation in erster Linie verwirrend.

Eine alte Bekannte von Penny, Christy, kommt zu Besuch, während die vier Freunde eine Halo-Nacht veranstalten. Als Howard erfährt, dass Christy offen für Sex mit jedermann ist, lädt er sie ein, bei ihm einzuziehen. Von nun an beansprucht Christy ihn rund um die Uhr. Leonard, Sheldon und Rajesh sind davon alles andere als begeistert, da alle ihre Aktivitäten für vier Personen ausgelegt sind und Penny nicht immer zur Verfügung steht. Beim Versuch, Howard zurückzugewinnen, stellt sich heraus, dass Howards Mutter und Christy sich nicht ausstehen können.

Rajeshs Eltern haben eine Braut für ihn ausgewählt und ein Date für die beiden arrangiert. Rajesh ist aufgrund seiner Unfähigkeit, mit Frauen zu reden, nicht begeistert von der Idee und beschließt, sich in den Alkohol zu flüchten. Dabei entdeckt er, dass er unter Alkoholeinfluss mit Frauen reden kann, was ihn plötzlich sehr zuversichtlich macht.

Sheldon und Leonard erhalten eine Einladung, eine gemeinsame Entdeckung auf einer Konferenz für Experimentalphysik vorzustellen. Leonard fühlt sich geehrt und würde sehr gerne hingehen, aber Sheldon weigert sich, da er die Konferenzteilnehmer für unwürdig und das ganze für Zeitverschwendung hält. Leonard setzt sich über Sheldons Veto hinweg und stellt die Entdeckung trotzdem vor.

Penny lädt Sheldon und Leonard zu einem Musical ein, bei dem sie als Aushilfs-Sängerin einmalig auftreten darf. Da die beiden um Pennys schlechte Gesangskünste wissen, erfinden sie eine Ausrede, um nicht hingehen zu müssen. Sheldon fühlt sich bei der Ausrede jedoch unwohl und hat Angst, dass sie auffliegt. Daher baut er die Lüge immer weiter aus, um Logikfehler zu vermeiden, was schließlich damit endet, dass er einen Schauspieler engagiert, seinen erfundenen, drogensüchtigen Cousin Leo zu spielen.

Sheldon hat sich eine Grippe eingefangen. Da seine Freunde aus jahrelanger Erfahrung wissen, dass ein kranker Sheldon absolut unerträglich ist, gehen sie ihm aus dem Weg. Lediglich Penny ist nicht vorgewarnt und wird von Sheldon als Krankenschwester wider Willen engagiert

An der Universität wird ein 15-jähriger Nordkoreaner vorgestellt, der Sheldons Erfolge übertrifft. Daher kommt Sheldon sich überflüssig vor und gibt seine Träume vom Gewinn des Physik-Nobelpreises auf. Der Versuch, stattdessen in die Disziplinen seiner Freunde zu wechseln, endet damit, dass diese ihn nach jeweils etlichen Beleidigungen seinerseits wegschicken.

Die vier Freunde wollen an einem Physik-Quiz der Universität teilnehmen. Bei den Proben stellt sich heraus, dass Sheldon unfähig ist, als Teil des Teams zu spielen, sondern viel lieber alleine alle Fragen beantwortet. Daraufhin beschließen Leonard, Howard und Rajesh, Sheldon aus dem Team auszuschließen. Mit Leslie Winkle als viertem Teammitglied treten sie gegen Sheldons bunte Truppe, zu der u.a. der Hausmeister gehört, an.

Leonard ersteigert die Zeitmaschine vom Set des „Time Machine“-Drehs. Die vier Freunde beschließen, sich die Kosten zu teilen und die Maschine regelmäßig untereinander wandern zu lassen. Penny, die nicht zur Arbeit kann, weil die Zeitmaschine das Treppenhaus versperrt, hat kein Verständnis dafür und hält den Jungs eine Standpauke über Kinderspielzeug und unreife Männer.

Sheldons Zwillingsschwester Missy, eine ausnehmend attraktive junge Dame, ist zu Besuch. Sheldons Freunde sind allesamt begeistert von ihr und beginnen sofort mit dem Frontalangriff – Rajesh unterstützt durch ein experimentelles Medikament, das es ihm zwar erlaubt, mit Frauen zu reden, aber diverse unangenehme Nebenwirkungen hat. Doch Sheldon ist besorgt um seine Gene, mit denen er Sheldon 2.0 zu erschaffen hofft, und geht dazwischen. Damit ist wiederum Missy nicht einverstanden.

Leonard hat Geburtstag und auf Pennys Betreiben organisieren seine Freunde eine Überraschungsparty für ihn. Leonard ist schwer aus dem Haus zu kriegen, und während Sheldon und Penny im Elektronikmarkt nach einem passenden Geschenk suchen gibt Howard alles, um Leonard abzulenken.

Nach einer großen Enttäuschung mit ihrem aktuellen Liebhaber schwört Penny den „normalen“ Männern ab und beschließt, Leonard eine Chance zu geben. Obwohl sich beide ziemlich unsicher sind über die Erfolgsaussichten dieses Abends, verabreden sie sich zu einem Date.