Leonard e Sheldon, due ricercatori di un istituto di fisica universitario dall'elevato QI, fanno conoscenza di Penny, la loro nuova vicina di casa che ha appena traslocato. Gentile e molto carina, la ragazza conquista subito il cuore di Leonard che è subito disposto a tutto pur di renderle meno faticoso il primo giorno nel nuovo appartamento nonostante lo scetticismo di Sheldon e degli altri due loro amici ricercatori Howard e Rajesh, tutti convinti che un nerd mai e poi mai potrà avere una relazione sentimentale con una ragazza come Penny.

Penny chiede a Leonard e Sheldon di ricevere, in sua assenza, la consegna di un grosso pacco e lascia loro le chiavi di casa. Ma Sheldon, ossessivamente meticoloso, resta sconvolto dal disordine che regna nella casa della ragazza e durante la notte, mente lei dorme, si intrufola nell'appartamento per mettere ordine.

Nel laboratorio universitario arriva un nuovo dirigente che Sheldon considera assolutamente incompetente. Questa convinzione, esternata in pubblico, porta al licenziamento del geniale fisico che si rinchiude in casa in preda alla depressione. L'impossibile carattere di Sheldon metterà a dura prova la convivenza con Leonard che si vede costretto a chiedere l'intervento di Mary Cooper, madre di Sheldon, per convinecere lo scienziato a chiedere scusa al suo superiore così da riottenere il proprio incarico.

Mentre sono a cena nel locale dove lavora Penny, Leonard e Sheldon incontrano la loro collega Leslie che chiede a Leonard se è intenzionato a far parte di un quartetto d'archi. Lo scienziato accetta e dopo una prova nel salotto di casa, Leslie gli fa chiaramente capire di essere disposta ad andare a letto con lui. Sheldon, rientrato in casa, trova una cravatta appesa alla maniglia della porta della camera di Leonard ed indeciso sul significato del segnale decide di chiedere consiglio a Penny.

Halloween, Penny invita i quattro amici nerd alla sua festa in costume e dopo avere deciso faticosamente cosa indossare, Leonard e gli altri si recano a casa della ragazza. Ma tra gli invitati c'è anche l'ex boyfriend di Penny che mette a dura prova la pazienza di Leonard.

Un'amica di Penny, molto libera sessualmente, arriva in città e si fa ospitare dalla ragazza. Howard intraprende subito una relazione con lei e questo turba gli equilibri e le dinamiche all'interno del gruppo di amici che si vedono costretti a chiedere a Penny di essere il quarto elemento del team durante le serate dedicate al videogioco Halo 3.

I genitori di Koothrappali organizzano dall'india un appuntamento con scopi matrimoniali al proprio figlio con una ragazza del loro paese appena arrivata negli USA, ma Rajesh non riesce a dire una sola parola in presenza di esponenti del sesso femminile. Per aiutare Penny con un nuovo incarico di barista al ristorante i quattro amici si offrono di sperimentare le bevande da lei preparate e Rajesh scopre che l'alcol riesce a fargli superare la sua limitazione nei confronti delle ragazze. Decide allora di andare all'appuntamento con la giovane indiana completamente ubriaco.

Sheldon e Leonard sono invitati a presentare le conclusioni di una loro ricerca ad una conferenza, ma Sheldon rifiuta suscitando il disappunto di Leonard. Penny tenta di mediare tra i due amici, ma con conseguenze ancora più disastrose.

Penny invita Leonard e Sheldon ad uno spettacolo musicale dove deve esibirsi come cantante, ma i due amici sono consapevoli del fatto che la ragazza è completamente stonata. Per sottrarsi all'invito, Leonard le dice di avere un'importante conferenza proprio nel giorno della rappresentazione, ma Sheldon, non convinto della validità della bugia, ne inventa un'altra molto più complicata ed inestricabile.

Sheldon è colpito da una banale influenza, ma tutte le sue manie vengono acutizzate dalla febbre rendendo la vita impossibile agli amici che uno dopo l'altro lo isolano. Penny, all'oscuro di tutto, è costretta a prendersi cura dell'ammalato.

Nel laboratorio universitario arriva un giovanissimo fisico coreano di soli 14 anni e subito il ragazzo rende la vita difficile a Sheldon che non sopporta l'idea che possa esistere qualcuno più intelligente e dotato di lui. Il geniale scienziato, in crisi di identità, allora tenta di intromettersi nel lavoro dei suoi amici scatenando le loro inevitabili reazioni.

Arriva il momento delle "Olimpiadi della Fisica" e Leonard, Howard e Rajesh convincono Sheldon a partecipare nella loro squadra. Ma le velleità dittatoriali dell'egocentrico Dott. Cooper fanno sì che ben presto gli amici gli chiedano di lasciare il team. Sheldon allora decide di competere con una squadra tutta sua.

Leonard, con l'aiuto degli amici, acquista ad un'asta in rete una macchina del tempo usata durante le riprese di un vecchio b-movie di fantascienza. Quando Penny vede troneggiare nel salotto lo strano marchingegno accusa i ragazzi di essere infantili e Leonard, punto nel vivo, decide di liberarsi di tutta la sua collezione di oggetti da nerd pur di rientrare nei favori della ragazza.

Arriva in città la sorella gemella di Sheldon, sicuramente non geniale come il fratello, ma dotata di una bellezza fuori dal comune e tra Leonard, Howard e Rajesh si scatena subito la competizione feroce per attirare l'attenzione della ragazza. Per eliminare la concorrenza, Leonard convince Sheldon ad occuparsi in prima persona della scelta del compagno adeguato alle potenzialità della sorella, così da salvaguardare il patrimonio genetico di famiglia.

Si avvicina il compleanno di Leonard e Penny decide di organizzare una festa a sorpresa con l'aiuto degli amici assegnando loro i vari compiti per la riuscita del party. Arrivato il giorno della festa, Howard è costretto a fingere un grave attacco di allergia pur di trattenere Leonard lontano da casa durante gli ultimi preparativi.

Penny è molto giù di morale per la definitiva rottura con il suo ultimo boyfriend e Leonard prova invano a consolarla, infine si fa coraggio e le chiede un appuntamento. La ragazza accetta però ha paura di rovinare l'amicizia e non ha altra scelta che domandare consiglio al miglior amico di Leonard: Sheldon.