레너드와 쉘든은 명석한 물리학자로 우주에 대해 연구하고 고민하는 순수한 친구들이다. 그러나 천재라 할지라도 사람들, 특히 여성들과의 관계에는 소용이 없다. 이러한 모든 것은 자유로운 영혼의 소유자 페니가 옆집으로 이사오며 변화를 맞는다.

레너드는 페니에게 좋은 인상을 심어주기 위해 갖은 노력을 한다. 그러나 쉘든에 의해 계획은 망쳐 버리고, 되려 점점 안 좋은 방향으로 흐르는데...

레너드는 페니가 누군가와 데이트를 하고 있는 것을 알고 우울해 한다. 친구들과 동료 과학자들의 격려에 힘입어 레너드는 용기를 내어 동료 과학자인 레슬리 윙클에게 데이트를 신청한다.

쉘든은 해고를 당한 후에 물리학과는 거리가 먼 인생에 대해 탐구하기 시작한다. 처음으로 한 페니와의 쇼핑이 엉뚱한 상황으로 변해 가자, 레너드는 쉘든의 어머니 메리에게 전화를 하게 된다.

페니와는 이어질 수 없다고 생각한 후 레너드는 동료 과학자인 레슬리 윙클과 예기치 않은 하룻밤을 보내게 된다. 그 하룻밤이 레너드와 쉘든으로 하여금 미지의 세계로 빠져들게 하는데...

페니가 초대한 파티 멤버들 중에 전 남자친구가 있다는 걸 안 레너드는 과민 반응을 보이고, 할로윈 파티 코스튬을 하지만 페니의 전 남자친구는 그를 신경조차 쓰지 않는다. 쿠트라팔리는 파티에 참석한 쉐릴과 예기치 않은 일을 겪게 된다.

왈로위츠가 페니의 친구를 유혹해 페니의 아파트에서 그녀와 섹스를 하자 페니는 레너드와 쉘든의 집에서 밤을 보내게 된다. 한편, 왈로위츠가 빠지자 그들은 그룹의 네 번째 멤버를 필요로 하게 되고, 필사적으로 페니가 자신들의 헤일로 팀에 가입하도록 요구한다.

쿠트라팔리는 그의 부모가 그를 위해 소개팅을 주선하자 당황하지만, 술을 마신 후에 이성과 이야기를 할 수 있다는 것을 알게 된다. 그러나 그의 아름다운 데이트 상대가 쉘든에게 더욱 관심을 보이며 복잡한 상황이 벌어진다.

쉘든과 레너드는 물리학 회의에서 공동 연구결과를 발표하도록 초청을 받는다. 하지만 쉘든은 초청을 거절하고, 레너드와 쉘든 사이에서 페니가 중재를 하지만 두 사람의 사이는 더욱 벌어지기만 하는데...

우연히 페니의 노래를 듣고 레너드는 그녀의 노래가 괜찮다고 거짓말을 한다. 쉘든은 더욱 그럴싸하게 거짓말을 하기 위해, 존재하지 않는 그의 사촌까지 등장시킨다.

쉘든이 아프자 레너드와 친구들은 그의 병이 흑사병 같은 전염병이라는 것을 알고 피하게 된다. 그걸 모르는 페니가 쉘든을 돌보기 시작하는데...

우주 물리학 경연대회에서 참가하기로 한 친구들. 하지만 쉘든의 유일한 관심은 그의 지적 우수성을 입증해 보이는 것 뿐이다. 팀원들은 그를 쫓아내고, 그를 이기기 위해 레슬리 윙클을 영입한다.

레너드와 친구들이 1960년대 영화의 소품인 타임머신을 구입한다. 만화와 장난감 따위에만 열중하는 그들이 페니는 영 못마땅한데...

레너드, 왈로위츠, 쿠트라팔리는 쉘든의 쌍둥이 동생 미시에게 동시에 반해 버린다. 레너드는 라이벌들을 없애기 위한 계획을 세우는데...

레너드가 한 번도 생일 파티를 해 본 적이 없다는 걸 알게 된 페니는 레너드의 깜짝 생일파티를 해 주려고 한다. 쉘든이 선물을 사는 데 어려움을 겪자 페니는 쉘든과 함께 전자상가로 발길을 돌린다.

페니가 남자친구와 헤어지게 되자, 레너드는 용기를 내어 데이트 신청을 하게 된다. 페니 역시 고민 끝에 데이트를 수락하게 되는데...