Il gruppo deve affrontare le conseguenze del finale della stagione precedente. Penny teme di aver rovinato tutto con i suoi amici; intanto Sheldon prende il comando della squadra di paintball.

Penny fa da cupido per conto di Raj, cosa che finalmente da' dei buoi risultati.

Sheldon cerca di superare la sua fobia verso gli uccelli mentre Leonard e Penny cercano di trascorrere un po' di tempo da soli.

Sheldon è costretto a usare i suoi giorni di festa e decide di passare il tempo libero nel laboratorio di Amy. Bernadette confida alle ragazze che suo padre vuole far firmare a Howard un accordo prematrimoniale.

Quando Wolowitz ritorna dallo spazio non ha il benvenuto che si aspettava: Bernadette è ammalata, sua madre è in dolce compagnia e Raj lo ha rimpiazzato con Stuart. Nel frattempo un gioco di società a quattro tra Penny, Leonard, Amy e Sheldon diventa una vera e propria battaglia dei sessi.

Raj e Howard vogliono capire come mai Sheldon ogni santo giorno, alle 2:45 del pomeriggio, scompaia per venti minuti in uno sgabuzzino nel sotterraneo del dipartimento di fisica alla Caltech. Leonard è invece geloso di Cole uno studente inglese che lavora ad un progetto per il college insieme a Penny: la ragazza si arrabbierà moltissimo con Leonard, e questo porterà ad una sorprendente rivelazione. Rivedremo infine Alex Jensen, che è ancora l’assistente di Sheldon e deciderà di provarci con Leonard.

Sheldon è costretto a lavorare con Barry Kripke e arriva a mettere in dubbio le sue capacità. Nel frattempo, Howard (Kunal Nayyar) e Raj (Simon Helberg) spendono mille dollari per una serie di action figures che li ritraggono.

L'idolo d'infanzia di Sheldon, il professor Proton, chiede a Leonard di collaborare a una sua ricerca. Ciè ovviamente farà impazzire di gelosia Sheldon.

Durante un'uscita a quattro tra Sheldon, Amy, Penny e Leonard, il primo afferma di avere con la sua ragazza una relazione molto più solida rispetto ai due fidanzati e, una volta giunti al ristorante, propone loro di verificare la profondità del loro rapporto facendo lo stesso test che hanno fatto lui ed Amy. Penny e poi Leonard, tuttavia, si rifiutano di fare il test, per poi confessarsi di essere spaventati dal matrimonio, ma di volerlo affrontare insieme. Nel frattempo Howard viene scelto dalla NASA per effettuare un lancio con i Los Angeles Angels e Bernadette si offre di aiutarlo. Dati gli scarsi risultati atletici, il ragazzo decide di effettuare il lancio sfruttando la scienza utilizzando un prototipo del Mars Rover, ma, data la lentezza del mezzo, viene deriso dall'intero stadio.

Leonard deve recarsi nel suo vecchio liceo in New Jersey a tenere il discorso per i diplomati, ma una tempesta lungo tutta la East Coast fa sì che il suo volo sia cancellato, costringendolo a rimanere a Pasadena; grazie all'intervento di Penny, però, risolve il problema tenendo il discorso via Skype. Nel frattempo Raj, dopo aver speso molti soldi per comprare un drone, riceve una telefonata dal padre, il quale, molto arrabbiato per quello che ha appena fatto, gli taglia i soldi e gli impone di vivere solo con i guadagni del suo lavoro; l'indiano, preoccupato delle conseguenze sul suo tenore di vita, chiamando prima la madre e poi il padre e giocando sulle loro rivalità conseguenti il divorzio, riesce ad ottenere anche più soldi di prima di "paghetta". Intanto Howard e Sheldon sono alle prese col drone che, non funzionando, viene smontato dall'ingegnere che riesce finalmente a far partire, anche se qualcuno col wi-fi ne prende possesso seminando il panico nell'appartamento dei fisici.

Degli scienziati svedesi stanno per fare un esperimento per provare la teoria di Leonard e Sheldon, ma i due, che ovviamente non vogliono farsi superare, hanno bisogno di elio liquido, che però non possono avere a breve in quanto le loro riserve sono finite. Dopo un rifiuto di Kripke ad un prestito, decidono di seguire il consiglio di Howard e di contattare una specie di ricettatore. Nel frattempo, tutto il resto del gruppo si ritrova a casa di Howard cercando di trovare, tramite un'app che usa Stuart, un possibile partner per Amy, ma scoprono che lei già da sola è già uscita con tre diversi ragazzi, senza dire niente agli altri.

Penny vince una serata di degustazione di vini al lavoro e tutto il gruppo decide di andare, tranne Bernadette perché incinta e Sheldon perché odia il vino, così i due decidono di passare la serata insieme facendo discussioni e giochi che il fisico ama tanto. La serata del gruppo però si rivela non così piacevole per i ragazzi perché Zach, l'ex ragazzo di Penny, con le sue domande ingenue fa dubitare Leonard e Howard della loro invenzione quando fa notare che potrebbe essere usata per scopi militari e mette in crisi il rapporto tra Raj, che non vuole impegnarsi in una relazione seria, e Claire, la quale scopre che l'indiano si vede con altre ragazze.

Penny si sente trascurata da Leonard, che non sa cosa fare ritenendo normale che la loro relazione cambi rispetto all'inizio e le rinfaccia che lui fin dall'inizio si è impegnato al massimo; la ragazza pertanto decide di sfruttare con Amy anziché con lui il weekend gratuito in una SPA che ha vinto al lavoro. Leonard, desideroso di riappacificarsi, raggiunge con Sheldon le ragazze e i due sposi, dopo essersi parlati, chiedono a Sheldon di stipulare un contratto simile a quello che lui ha con Amy, basato sulle loro esigenze. Nel frattempo Raj e Howard tentano goffamente di risolvere il problema del rumoroso pavimento della cameretta della piccola Halley.

Raj, intento a cercare una casa meno costosa, viene ospitato temporaneamente nella vecchia stanza di Sheldon, che non accetta di buon grado la cosa; contatta allora Beverly Hofstadter, che gli spiega come lui veda quella stanza come una via di fuga dalla relazione con Amy e che Leonard e Penny avrebbero accettato di ospitare Raj per problemi coniugali. Saputa la cosa, i due sposini litigano e Raj si rifugia a casa di Howard e Bernadette. Alla fine, entrambe le coppie sarebbero disposte a ospitare Raj, che però decide di stare con Leonard e Penny.

Bert propone a Sheldon di lavorare insieme ad un progetto sulla materia oscura, ma il fisico rifiuta ritenendo la geologia una scienza inutile; in realtà però vorrebbe lavorare insieme a lui a quel progetto ma, vergognandosi del parere che potrebbero avere gli altri scienziati, lo fa di nascosto. Quando il geologo scopre tutto, lo sostituisce con Leonard. Nel frattempo Raj incontra per caso Ruchi ed inizia a frequentarsi con lei; quando scopre che la ragazza non vuole nessuna relazione seria e ritiene che quello che la gente chiama amore sia solo dovuto ad una reazione biochimica, il ragazzo decide di smettere di vederla, fino a che, parlando con Howard e Bernadette, capisce quanto possa essere appagante una relazione che contempli solo il sesso, anche se per lui emotivamente complicata.

Sheldon, infelice perché non sta lavorando su nulla di appassionante, su consiglio di Amy decide di passare del tempo da solo per trovare un argomento di studio che lo appassioni; lo trova parlando con Penny a cui spiega la teoria delle stringhe, che aveva abbandonato essendo arrivato ad un punto morto, e rendendosi conto che può analizzare la teoria con un approccio che non aveva ancora considerato. Nel frattempo Amy, cacciata di casa dal fidanzato, passa del tempo con Leonard facendo esperimenti che entrambi hanno fatto da piccoli. Intanto Howard deve lasciare il gruppo che ha con Raj perché non riesce ad aiutare Bernadette e contemporaneamente fare le prove con l'amico, che è così costretto a trovare un altro componente: Bert; l'ingegnere però viene rispedito da Bernadette nel gruppo perché, anziché aiutarla, sta scrivendo un musical sugli astronauti, così il duo, diventato un trio, si esibisce ad un Bar Mitzvah.

La data prevista per la nascita del secondo figlio è finalmente giunta e Bernadette non vede l'ora che ciò avvenga, ma potrebbero volerci ancora fino a due settimane. Dato che Howard deve aiutare Amy a scrivere una richiesta di finanziamento, chiede agli amici di passare del tempo con lei, in attesa della rottura delle acque. Si ritrovano però tutti nella loro casa, su invito di Sheldon che vuole far giocare tutti ad un complicatissimo gioco da tavolo, mentre i due litigano perché Bernadette ha scelto in autonomia come nome del figlio quello di suo padre Michael. Alla fine, dopo il parto, mediano chiamando il figlio Neil Michael Wolowitz.

Sheldon viene invitato dal Dottor Robert Wolcott, con cui scambia delle lettere riguardo alla teoria delle stringhe, nella sua baita dove vive isolato dal mondo; preoccupata, la fidanzata manda Leonard con lui e si uniscono anche Howard e Raj. Arrivati alla baita, scoprono che il dottore è praticamente impazzito ed è ossessionato che qualcuno rubi le sue scoperte, che però tutti ammettono essere strabiliante. Sorprendentemente però, Sheldon, pur adorando il suo stile di vita, non se ne sente attratto e capisce che vuole continuare la sua vita così, con gli amici ed Amy. Nel frattempo Penny e Bernadette hanno organizzato un addio al nubilato per la loro amica simulando un club del cucito; Amy però, per quanto abbia detto di non voler fare pazzie, vorrebbe fare l'esatto contrario. Le ragazze allora se ne vanno in un bar per passare una serata sconvolgente, ma la futura sposa dopo pochi minuti cade addormentata ubriaca e viene così riportata a casa, ma le amiche le fanno credere che prima di svenire ha fatto follie.

Sheldon, costretto dalla madre che altrimenti non si presenterebbe al suo matrimonio, si reca in Texas, accompagnato da Leonard, per riconciliarsi con suo fratello maggiore George, con cui non si parla da anni. Il fisico è ancora arrabbiato per le vessazioni subite da piccolo, mentre il fratello, uomo d'affari di successo che gestisce una catena di negozi di pneumatici, non sopporta il fatto che né lui né il resto della famiglia abbiano mai sentito dei ringraziamenti da parte sua, che tutti hanno continuamente protetto e coccolato senza mai fargli pesare nulla, nemmeno la brutta situazione in casa dopo la morte del padre. Sheldon capisce quindi di essere stato ingiusto con suo fratello maggiore e gli chiede scusa e lo ringrazia dal profondo del cuore, e, una volta riappacificati, George accetta l'invito al matrimonio. Nel frattempo, a causa dei figli di Howard e Bernadette tutti, tranne Penny, si prendono la congiuntivite, ad una settimana dal matrimonio, ma fortunatamente si può curare in poco tempo.