Mientras los estudiantes empiezan su quinto y último año, April debe acostumbrarse a su nuevo rol profesional de jefe de residentes. Por su parte, Meredith encara las consecuencias de su manipulación del ensayo clínico. Tras su discusión con Derek, la doctora se enfrenta a muchas dificultades. Paralelamente, Cristina toma una decisión sobre su embarazo.

El jefe ha de tomar una decisión que choca a todo el mundo en Seattle Grace; Owen y Cristina intentan buscar la normalidad, April asume su nuevo rol. Los residentes de quinto año asumen por primera vez sus tareas en solitario.

Los residentes del Hospital Seattle Grace tienen la posibilidad de realizar una operación en solitario. Lo que podría parecer la consecución de un deseo de muchos años, sin embargo, deparará numerosas sorpresas, algunas de ellas nada gratas, para sus protagonistas.

Una estampida en una conveción de historietas provoca una gran afluencia de pacientes.

Los residentes hacen todo lo posible para impresionar quirúrgicamente a la gran Catherine Avery -que resulta ser la madre de Jackson- cuando llega al Seattle Grace para realizar un innovador trasplante. Arizona y Alex se encuentran atados de pies y manos cuando un paciente familiar llega a Urgencias. Mientras tanto Teddy organiza en su casa una cena de parejas, y Bailey toma una decisión respecto a su vida amorosa.

Después de haber sido boicoteada por la mayoría de los cirujanos, Meredith usa a Lexie para que Derek se interese en su paciente con un extraño tumor cerebral y en secreto, le da consejos a April con el ensayo clínico de Bailey. El deseo de Callie de que Mark y Arizona sean amigos da sus frutos y se da cuenta de que es más irritante que útil. Alex y Teddy buscan cirugías alternativas para un paciente muy superficial. Cristina y Callie pasan apuros con una cirugía espinal muy difícil.

Los médicos de Seattle Grace se preparan para su gran partido contra el Seattle Presbiterian. Mientras Alex investiga la posibilidad de adoptar a Zola y Derek se prepara para llevar a cabo una intervención quirúrgica, nunca antes realizada. Por su parte, Teddy parece haber encontrado un plan inusual para resolver el futuro profesional de Cristina.

Los residentes del Seattle presencian un hecho insólito cuando ven un corazón sobrevivir fuera del cuerpo de un paciente. Y el regreso de la madre de George OŽMalley reaviva los recuerdos de los protagonistas sobre su amigo fallecido. Mientras, la relación entre Lexie y Mark comienza a interferir en su trabajo.

Teddy pone la vida de su marido en las manos de sus amigos cuando no puede estar en ese momento en la operación. Paralelamente, Alex y Meredith se enfrentan al reto de salvar a un recién nacido de la muerte.

Un grave accidente automovilístico en el que se ve afectada toda una familia acaba en urgencias del Seattle Grace, involucrando a todos los protagonistas en su resolución. Mientras tanto, Teddy se enfrenta a la reciente pérdida de su marido y Lexie acaba trabajando en una operación quirúrgica con la nueva novia de su exMark.

Los médicos se dividen en equipos para una peligrosa cirugía de bebés siameses. Bailey recluta a Meredith para que haga de parachoques entre ella y Ben cuando éste la presiona para llevar su relación a algo más serio. Richard le enseña a Alex una dura lección en el quirófano. Mientras Teddy le pregunta a Cristina sobre que ocurrió exactamente con Henry durante su operación.

Un par de hermanas vienen para hacerse un trasplante de hígado realizado por Richard, por lo que es su operación número 10.000. Meredith debe elegir una nueva especialidad. Derek y Lexie operan en un neuroblastoma inoperable. Teddy y Cristina desafían a Owen y roban un caso de Alex. Adele es llevada al Seattle Grace después de ser encontrada vagando por las calles.

Mientras Zola se duerme, Meredith comienza a imaginar qué hubiera pasado si su madre no hubiera tenido Alzheimer.

Por San Valentín, Meredith y Derek intentan tener una noche para ellos mientras Lexie cuida de Zola.

La relación entre Christina y Owen sigue deteriorándose pese a acudir a un consejero matrimonial. Mientras tanto, Alex se da cuenta que para convertirse en un buen doctor deber mejorar en el trato con los pacientes.

Mientras las condiciones de Adele siguen empeorando, Richard se replantea su vida.

Derek pide a Meredith que vuelva a trabajar con él en neurología, mientras que Alex intenta negar el hecho de que Morgan pueda estar enamorada de él. Al mismo tiempo, Catherine Avery, la famosa madre de Jackson, regresa al Seattle Grace con un asociado urólogo y desarrolla un inesperado interés en Richard.

La ciudad entra en pánico y la vida de una pareja pende de un hilo cuando un león se escapa y vaga por las calles. Mientras tanto, Lexie escucha que Mark pretende irse a vivir con Julia.

Una Cristina destrozada presiona a Owen para que confiese los detalles íntimos de su aventura.

El hospital se convierte en el foco de atención de todos los medios cuando la víctima de un famoso secuestro es ingresada en el mismo.

Después de ocho años de práctica, los residentes llegan a San Francisco para su examen oral.

Mark confiesa a Derek que se debate entre su amor por Lexie y el hecho de que Julia puede darle todo lo que quiere. Paralelament, Ben prepara algo especial para Bailey, pero ella solo puede pensar en su trabajo.

Un accidente de avión lleva de cabeza a todos los miembros del equipo del hospital. Paralelamente, Bailey y Ben toman una decisión sobre su relación, y Richard planea una cena especial para los residentes.