Meredith wird gefeuert. Ihre Kollegen sind schockiert und Webber versucht fieberhaft, einen neuen Job für sie zu finden. Alex quält indessen das schlechte Gewissen und er setzt sich für sie ein. Derek redet immer noch nicht mit Meredith, und als Janet vom Sozialamt erfährt, dass die beiden getrennt leben und Meredith gefeuert wurde, wird ihr Sorgerecht für Zola in Frage gestellt. Schließlich fasst Meredith einen folgenschweren Entschluss.

Dr. Webber eröffnet Meredith, dass der Aufsichtsrat sie wegen der Manipulation von Dereks Alzheimer-Forschungsprojekt gefeuert hat. Während die verzweifelte Ärztin, nachdem sich auch Ehemann Derek von ihr zurückgezogen hat, jeglichen Halt zu verlieren droht, sorgt der Einbruch eines Straßenstücks im Stadtzentrum für Schwerverletzte und Hochbetrieb im Notfall. Dort gerät der Betrieb außer Kontrolle, weil April als neue Oberassistentin mit der Führung ihrer eigenwilligen Truppe überfordert ist.

Christina gerät bei der Frage, ob sie ihr ungeborenes Kind abtreiben soll, in ein schwer erträgliches Dilemma: Soll sie abtreiben und damit ihre Ehe mit Owen aufs Spiel setzen oder wegen der Liebe auf ihren Traumberuf verzichten? Derweil steckt Alex in einem tiefen Loch, aus dem er erst wieder herausfindet, als ein Kind am Unfallort vermisst wird.

Meredith hat Zola entführt und traut sich nicht mehr aus ihrem Versteck im Keller des Krankenhauses. Schliesslich ruft sie Christina um Hilfe. Alex, der mittlerweile gemerkt hat, dass seine Freunde alles sind, was er hat, hofft, dass Cristina und ganz besonders Meredith ihm irgendwann vergeben können. Und Doktor Webber macht gefährliche Experimente, um herauszufinden, wer in seinem jungen Chirurgenteam echte Führungsverantwortung zu tragen bereit ist.

Doktor Webber beobachtet, wie das Chirurgenteam – bestehend aus Cristina, Alex, April und Jackson -, das mit der Behandlung eines schwerverletzten Unfallopfers betraut ist, ohne klare Aufgabenteilung auf ein Chaos zusteuert. Doch er greift nicht ein. Christina übernimmt als erste Verantwortung, doch ihr forsches Handeln hat gefährliche Folgen.

Christina ist erleichtert, als sie von Meredith, die sich im Keller mit Zola versteckt hält, einen Hilferuf bekommt. Zusammen versuchen sie das Schlimmste abzuwenden: dass der Sozialdienst Meredith das Kind wegnimmt. Derweil macht sich Teddy große Sorgen um Henry, der vor einer weiteren Tumoroperation steht. Ihre Befürchtungen erreichen einen Höhepunkt, als Doktor Webber die Hilfe von Bailey in Anspruch nimmt.

Richard tritt als Chefarzt zurück, bleibt aber als Chirurg am Krankenhaus. Owen übernimmt überraschend seinen Job. Bailey lässt keine Zweifel offen, dass ihr dies missfällt. Eine gemeinsame Operation führt Meredith und Derek vor Augen, dass sie nicht mehr zusammenarbeiten können. Und eine Frühlingsrolle sorgt für Entspannung zwischen Cristina und Owen.

Im fünften Jahr ihrer Ausbildung müssen die Assistenten ihre ersten Operationen machen. Das wird für alle Beteiligten zur großen Herausforderung. Cristina muss sich mit einer simplen Blinddarmoperation begnügen, von der sie jedoch überfordert ist. Jackson soll die Gaumenspalte eines jungen Mädchens operieren. Doch der Gedanke an die Wichtigkeit der Operation für ihre Zukunft setzt ihn gehörig unter Druck.

Alex steht vor einer schwierigen Darmoperation. Als April erkennt, dass der abweisende Kollege sich in Wahrheit vor der Operation fürchtet, unterstützt sie ihn. Meredith, die ein gefährliches Aneurysma im Gehirn eines Patienten vor dem Platzen bewahren soll, bittet Derek um Unterstützung. Dabei zeigt sich, dass das Vertrauensverhältnis zwischen den Eheleuten nachhaltig gestört ist.

Alex hat ein Problem mit Derek, der ihn prompt aus der Neurochirurgie schmeißt. Allerdings braucht er in seiner Ausbildung dringend einige Neurofälle. Auch Jackson und Mark sind sich nicht grün: Mark bringt ihm zwar die tollsten Tricks und Kniffe bei, aber anwenden darf Jackson sie nicht. Richard hat indessen am fortschreitenden Gedächtnisverlust von Adele zu knabbern und stürzt sich voller Enthusiasmus in die Arbeit.

Eine Massenpanik bei einem Comic-Fan-Konvent sorgt für eine bunte Schar von Verletzten und für Erleichterung bei Doktor Webber und Owen Hunt. Der Traumatologe droht als neuer Chef im Papierkram unterzugehen und freut sich auf Action, während sein Vorgänger Webber dankbar ist für die Abwechslung vom Alltag mit seiner dementen Frau. Doch bald schon gilt es ernst, als einer der Patienten durchdreht.

Eine Massenpanik bei einem Comic-Fan-Konvent sorgt für eine bunte Schar von Verletzten und für Erleichterung bei Doktor Webber und Owen Hunt. Der Traumatologe droht als neuer Chef im Papierkram unterzugehen und freut sich auf Action, während sein Vorgänger Webber dankbar ist für die Abwechslung vom Alltag mit seiner dementen Frau. Doch bald schon gilt es ernst, als einer der Patienten durchdreht.

Auch sonst herrscht Stress in der Abteilung. Alex steht unter Druck, sein Papier fertigzustellen und wird vom schlecht gelaunten Derek aus der Neurochirurgie geworfen. Mark lässt seinen Schützling Jackson nicht ans Skalpell und sendet damit missverständliche Signale aus, und Doktorin Baileys Ex Ben ist eifersüchtig auf deren neuen Freund Eli. Die aufgestauten Aggressionen sorgen für gute Laune bei Derek, der die überschüssigen Energien geschickt für seine privaten Interessen nutzt.

Die Starchirurgin Catherine Avery, Jacksons Mutter, kommt ins Seattle Grace, um die erste Penistransplantation der USA durchzuführen. April, ein bekennender Fan von Catherine, darf assistieren, ebenso Mark und Jackson. Bei der Operation kommt es zu Komplikationen. Indessen bringt die notfallmäßige Einlieferung der kleinen Zola Meredith und Derek in Not, denen jeglicher Kontakt zum Mädchen untersagt ist.

Die Aussicht auf eine Teilnahme an einer bahnbrechenden Penistransplantation sorgt für Aufregung unter den Assistenzärzten der Chirurgie. Doch zuerst müssen sie sich einem Eignungstest von Doktorin Catherine Avery unterwerfen, welche die Operation durchführt. Jackson, der die Egomanie seiner Mutter fürchtet, sieht sich bestätigt, als diese sich abschätzig über seine Vorliebe für die Plastische Chirurgie äußert.

Zola wird mit einem Darmverschluss eingeliefert, der dringend operativ behandelt werden muss. Als Meredith und Derek davon erfahren, geraten sie in ein schweres Dilemma: Wenn sie ihrer potenziellen Adoptivtochter helfen, verstoßen sie damit gegen die Regeln des Adoptionsverfahrens, das jeglichen Kontakt mit dem Mädchen untersagt.

Teddy feiert ihre Liebe zu Henry mit einer Dinnerparty für Paare. Miranda Bailey will mit ihren Lover Elias hingehen, erhält aber Grund, an der Wahl zu zweifeln.

Arizona und Mark kochen um die Wette, was Callie vollkommen gegen den Strich geht. Sie hat das Gefühl, nur noch Dinge zu dritt zu unternehmen. Kurzerhand stürzt sie sich in einen neuen Fall: Sie muss die Nackenwirbelsäule eines Patienten rekonstruieren. Cristina, die ihr zugeteilt ist, hat Angst, bei der OP schlechte Ergebnisse zu erzielen und gibt den Fall lieber ab. April, die nach wie vor total überfordert mit ihren Aufgaben ist, bittet bei Baileys Studie Meredith um Hilfe.

Cristina freut sich auf eine „große Sache“, die sich jedoch als dicker Mann entpuppt. Als sie zu einem anderen Fall zu Hilfe gerufen wird, funktioniert sie zum ersten Mal im Team und gibt Arbeit ab. Teddy ist begeistert und sieht, dass Cristina endlich etwas gelernt hat. Cristina hat somit „bestanden“ und darf von nun an wieder operieren. Meredith forscht indessen weiter an den Inselzellen und findet schließlich des Rätsels Lösung – zum Missfallen von Bailey.

Bei einer Transplantation, bei der ein Herz entnommen wird, um es zu einem Empfänger zu bringen, erhält der behandelnde Arzt die Nachricht, dass der Empfänger bereits verstorben ist. Das Herz kommt in einen Kasten, wo es weiterschlägt. Cristina erhält von Teddy den Auftrag, das Herz zu beaufsichtigen, bis es abgeholt wird. Derweil kommt Mrs. O’Malley, Georges Mutter, zu einer Untersuchung ins Krankenhaus. Ihre Anwesenheit löst traurige Erinnerungen aus…

Nach Henrys Zusammenbruch überstürzen sich die Ereignisse: Bei Teddys Ehemann wird ein fast inoperables Bronchialkarzinom diagnostiziert, worauf sie durchsetzt, dass Cristina den Noteingriff durchführt. Teddy selbst muss versuchen, das Leben einer Patientin von Callie und Jackson zu retten, deren Rückenoperation schiefgelaufen ist. Und Meredith gerät bei der Überführung eines Babys in ein Unwetter und hat eine niederschmetternde Nachricht zu verdauen.

Meredith und Alex werden in einen schweren Autounfall verwickelt. Sie geben ihr Bestes und versuchen der verletzten Familie so gut es geht zu helfen. Sogar die älteste Tochter Lily muss kräftig mit anpacken. Teddy, die noch nichts vom Tod ihres Ehemanns weiß, ruft zur Unterstützung bei der Operation Cristina zu sich. Die Ärzte beschließen Teddy noch nichts zu erzählen, und so muss sich Cristina zusammenreißen, damit Teddy keinen Verdacht schöpft. Inzwischen assistiert Lexie Marks neuer Freundin Julia während einer Augenoperation.

Die 10 000. Operation von Doktor Webber – eine gut vorbereitete Lebertransplantation – wird zum Notfall, weil sich die Spenderin und die Empfängerin in die Haare geraten. Meredith muss sich für ein Fachgebiet entscheiden und gerät dabei unter Druck: Alle erwarten, dass sie sich wie ihre Mutter der Neurologie zuwende. Teddy und Christina operieren 48 Stunden ohne Unterbruch. Erst als Owen es ihnen befiehlt, hören sie auf – für einen Moment zumindest.

Meredith bringt Zola ins Bett und fragt sich beim Einschlafen: Was wäre, wenn ihre Mutter nicht Alzheimer gehabt und sie liebevolle und unterstützende Eltern hätte? Wenn sie Derek nie in jener Bar getroffen und er sich nicht von Addison getrennt hätte? Und was wäre, wenn Callie eine verheiratete Mutter gewesen wäre, bevor sie Arizona begegnete? Und was schließlich, wenn Bailey noch immer das kleinlaute Wesen wäre, das sie einst war?

Merediths und Dereks Wunsch nach einer Nacht zu zweit geht am Valentinstag überraschend in Erfüllung. Mit demselben Ziel vor Augen versucht Callie Mark fürs Babysitten einzuspannen, doch der hat eigene Pläne. Indes füllt sich das Krankenhaus mit Patienten, denen der Valentinstag Unglück gebracht hat, allen voran dem Fahrer eines Floristenlieferwagens, der durchs Fenster der Notaufnahme kracht. Owen rettet bei dem Vorfall Cristina, doch danach zieht er sich noch mehr von ihr zurück.

Owen und Cristina suchen Hilfe bei einem Paartherapeuten. Die Kinderfrage erweist sich als Knacknuss. Derek weigert sich, seiner Schwester Amelia zu helfen. Die Neurochirurgin aus L.A. will eine hochriskante Tumoroperation durchführen. Alex ist so sehr mit sich beschäftigt, dass er seine Assistentin Morgan erst als Mensch wahrnimmt, als sie im OP zusammenbricht. Und Doktor Webber sorgt dafür, dass Callie ihr Vorurteil gegenüber Meredith überprüfen muss.

Arizona, Alex und Lexie kämpfen um das Leben des Frühchens, das Morgan sechzehn Wochen zu früh zur Welt gebracht hat. Morgans Freund Chris, der mittlerweile im Seattle Grace eingetroffen ist, ist ihr keine Unterstützung. Indes ist Jackson wegen der kommenden Prüfungen völlig durch den Wind. Er hat das Gefühl, nicht richtig vorbereitet zu sein. Mark glaubt, Sex zur Entspannung sei die beste Lösung und versucht, Jackson verkuppeln – doch dessen Herz hängt immer noch an Lexie.

Cristina dreht langsam durch, sie verdächtigt Owen, ein Verhältnis mit Nurse Emily zu haben. Owen zwingt sie, mit Emily zusammen dem Mann eines hirntoten Patienten beizustehen. Derek überlässt Lexie den Lead bei einer scheinbar einfachen Hirnoperation. Als er in einen anderen Operationssaal gerufen wird, muss Lexie, assistiert von Meredith, einen folgenreichen Entscheid fällen. Catherine Avery ist zu Besuch für eine OP. Sie sorgt für Emotionen unterschiedlicher Art bei Doktor Webber und ihrem Sohn.

Derek und Meredith begegnen mitten in Seattle einem Löwen. Im Spital angekommen, werden zwei Schwerverletzte mit einer unglaublichen Unfallgeschichte eingeliefert. Lexie ist hin- und hergerissen, ob sie Mark ihre Gefühle gestehen soll. Damit nervt sie Derek, der ihr eine klare Ansage macht. Indessen wird Teddy durch das Drama eines alten Ehepaares mit ihrem unverarbeiteten Verlust konfrontiert, während Owen versucht, Meredith ins Vertrauen zu ziehen, um wieder an Cristina heranzukommen.

Owen und Cristina haben sich krank gemeldet und arbeiten an ihrer Krise. Cristina zwingt ihn, ihr alle Details von seinem Seitensprung zu berichten. Mark hat sich in Owens Abwesenheit zum Chefarzt ernannt und nervt alle mit seiner Wichtigtuerei. Als er Richards Patienten Neil die lebensrettende Transplantation verweigert, platzt Richard der Kragen. Meredith ist die Einzige, die keine Panik vor den bevorstehenden Prüfungen hat – im Gegensatz zu Alex, April, Jackson und Cristina.

Für die Assistenzärzte des „Seattle Grace Mercy West“-Spital ist die Zeit gekommen, sich außerhalb ihrer Ausbildungsstätte Jobs zu suchen. Cristina wird von den besten Herzkliniken der USA umworben, April, Alex und Jackson dagegen haben bei ihrer Suche mit allerlei Unbill zu kämpfen. Meredith wiederum zögert, ein großartiges Angebot aus Boston anzunehmen, auch weil eine traumatisierte junge Frau einzig in sie Vertrauen fasst.

Meredith und ihre Freunde treffen vor ihren Abschlussprüfungen im Hotel in San Francisco ein, wo sie eine unruhige Nacht erwartet: Meredith wird von einer heftigen Magengrippe geschüttelt, April verstrickt sich in einen Streit mit einem Arzt, dem sie den Job weggeschnappt hat, und Alex erfährt, dass Morgans Sohn einer sinnlosen Operation unterzogen werden soll. Für eine ausgeglichene Bilanz der Nacht sorgen zwei befreiende erotische Begegnungen.

Bei den Abschlussprüfungen scheinen für die angehenden Ärzte Albträume wahr zu werden, wobei es die magenkranke Meredith – sie wird mit den unappetitlichen Details von Darmkrankheiten konfrontiert – nicht am schlimmsten trifft. Im Seattle Grace trifft indessen Arizona auf eine alte Liebe, während Lexie Beunruhigendes erfährt: Mark hat ein verlockendes Angebot erhalten, nochmals Vater zu werden.

Die geradezu unwiderstehlichen Angebote für einige der frischgebackenen Fachärzte sorgen für Nervosität im Team: Chirurgiechef Owen befürchtet einen personellen Notstand und Terrys Zukunft ist auf verhängnisvolle Weise mit derjenigen Cristinas verbunden. Derweil ermuntert Doktor Webber einen Schützling zu einer großen Karriere, während bei jemand anderem die letzten Hoffnungen auf eine solche zerstört werden.

Meredith, Cristina, Derek, Arizona, Mark und Lexie sind auf dem Weg nach Idaho, um dort bei der Trennung von Siamesischen Zwillingen zu helfen, als plötzlich das Flugzeug in Turbulenzen gerät und mitten in einem Waldstück abstürzt. Als Meredith wieder zu sich kommt, bietet sich ihr ein Bild des Grauens: Arizonas Bein ist mehrfach gebrochen, Pilot Jerry hat eine schwere Verletzung an der Halswirbelsäule und Lexie liegt eingeklemmt unter einem Wrackteil. Doch wo ist Derek?