Izzie ha superato l'operazione, ma resta da vedere se le sue facoltà mentali sono ancora quelle di prima o se l'operazione ha danneggiato dei tessuti cerebrali.

Izzie trascorre del tempo in compagnia di un paziente malato di cancro e cerca di decidere se farsi operare per rimuovere il tumore al cervello.

Meredith, Derek e tutti gli amici si preparano al grande giorno, ma un gruppo di studenti del college rimane ferito in un incidente d'auto riempendo le sale operatorie e il pronto soccorso.

Mentre i preparativi continuano per Meredith e Derek, alcuni dei dottori del Seattle Grace ricevono visite dai genitori.

I preparativi del matrimonio di Meredith e Derek vengono rallentati dalla malattia di Izzie che sta gravando molto anche sulle spalle di Alex.

Tutti gli occhi sono puntati su Derek che è finalmente tornato ad operare dopo un crollo nervoso, mentre Izzie si prepara ad affrontare un'operazione estremamente delicata e ad alto rischio.

Meredith cerca in tutti i modi di riportare Derek al lavoro e allo stato di essere umano. Nel frattempo Mark sta per operare un raro caso di trapianto facciale.

Dopo aver scoperto che la maggior parte dei suoi pazienti non sono sopravvissuti, Derek decide di abbandonare la chirurgia, ma Meredith non si dà per vinta.

Derek sta lavorando con Addison a un caso che lo turba profondamente e che riguarda una paziente in attesa che sta morendo.

Addison, Naomi e Sam corrono al Seattle Grace per riunirsi ai vecchi amici per salvare la vita di Archer. Nel frattempo Izzie coinvolge i suoi colleghi in un gioco finalizzato a migliorare l'insegnamento agli interni. Owen incontra una persona del suo passato.

Derek ha finalmente trovato l'anello di fidanzamento giusto, adesso deve organizzare il modo perfetto per chiedere la mano di Meredith.

Bailey è disperata per le condizioni del suo paziente e tutti in ospedale cercano di trovare degli organi per il ragazzo, inclusa Meredith che prende in considerazione le ultime volontà di William che desidera morire prima dell'esecuzione.

Carloyn, la madre di Derek, arriva in città per una visita a sorpresa e incontra Meredith per la prima volta, mentre Mark cerca di tenere nascosta la sua relazione con Lexie.

La Bailey si affianca al nuovo chirurgo pediatra del Seattle Grace per salvare la vita di un giovane paziente che le sta molto a cuore.

Christina viene scelta per eseguire un'operazione come primo chirurgo tra tutti i suoi colleghi, ma deve rinunciare e scegliere il rimpiazzo tra i suoi amici.

Meredith, Cristina e la Bailey prestano soccorso a Lexie e Sadie durante un'operazione di routine che prende una brutta piega.

Una vecchia amica di Meredith, Sadie, arriva come interno al Seattle Grace, ma gli amici di Meredith non si dimostrano molto accoglienti.

Il Capo di chirurgia annuncia alla sua squadra che il chirurgo che effettuerà operazioni da solo riceverà un premio, scatenando una competizione frenetica tra i dottori del Seattle Grace.

Per aiutare la Bailey a diventare il miglior chirurgo del Seattle Grace, Webber le affida nuovi poteri e nuove responsabilità, compresa quella di operare una giovane ragazza che ha un tumore al cervello considerato inoperabile.

La Dottoressa Bailey guida un team di chirurghi in una delicata procedura detta a 'domino', dove le azioni di ogni membro della squadra sono organizzate in successione.

Derek trova il vecchio diario della madre di Meredith causando una crisi di nervi alla ragazza, Callie è agitata e nervosa per il suo primo appuntamento ufficiale con Erica, mentre Cristina scopre una zona dell'ospedale che nè lei, nè i suoi colleghi di corso hanno mai visto prima.

Una perdita idrica si trasforma in un problema serio allagando la struttura ospedaliera e creando problemi per la gestione dei pazienti.

In seguito a una tempesta di ghiaccio un'auto con tre donne sulla via per una serata galante con i rispettivi mariti, subisce un incidente e le vittime vengono trasportate al Seattle Grace.

Derek e Meredith sono tornati insieme e lei gli propone di andare a conviviere, all'inizio Derek accetta, ma dopo che Meredith ha dei dubbi sulla cosa le dice di non preoccuparsi, che è meglio fare dei piccoli passi alla volta.