デレクとメレディスは再び恋人関係に戻り、一歩進んで同棲を開始。それを知った看護師のローズはデレクを許せず、オペ中にトラブルとなる。また密かにジョージに想いを寄せるレクシーは、ジョージに厳しくあたるスローンに反発。ある大雪の日、シアトル･グレース病院に、凍った道路でスリップ事故を起こした一台の黒塗りリムジンが滑り込んでくる。中には、瀕死の運転手と血だらけのドレスをまとった３人の女性たち。そんな中、足を滑らせて転倒したクリスティーナのお腹に、氷のつららが刺さってしまう。

見事な手さばきでクリスティーナを窮地から救った軍医のハント少佐。さらに、自分のミスが原因で患者が亡くなったことを悔やみ続けるクリスティーナに、ハントは失敗から学べばいいとアドバイス。メレディスは担当する患者たちが抱える夫婦間の問題を目の当たりにして、デレクとの同棲を迷いはじめる。教育病院のランク12位という汚名を撤回するチャンスが欲しい部長は、初の低体温療法に挑戦したいというカリーの熱心な申し出を了承し、デレクの猛反対を押し切って危険を伴うオペに挑む。

「ジュニア･レジデントに専門分野はなし」という新方針のもとで、患者の強奪戦を繰り広げるイジーとアレックス。先回りをしてイジーの患者にＣＴ検査を行ったアレックスは、予想通り脳腫瘍を見つけ、オペに入る権利を奪い取ってしまう。無事にインターンの再試験に合格したジョージが、真っ先にメレディスたちに報告している姿を見て、恋心が傷つくレクシー。一方、エリカから本格的なデートに誘われたカリーは、嬉しい反面不安もいっぱい。女性と付き合った経験がないカリーは、思わずベイリーに相談。そして、自分の気持ちを正直にエリカに伝えるべきだと教えられる。

６人の患者とそれぞれの家族６人の、計12人を対象とした腎臓のドミノ移植が行われることになり、シアトル･グレース病院の外科部門は総出で準備にあたる。一方、メレディスとデレクが行った臨床試験が、医学雑誌で“シェパード法”として取り上げられる。自分の名前がどこにも掲載されていなかったことに腹を立てたメレディスは、デレクに抗議。ところが反対に「まだ半人前だ」とクギを刺されてしまう。一方、エリカと一夜を過ごしたものの、満足できなかったカリーは、スローンに女性に対するベッドでの手ほどきを教えて欲しいと頼みこむ。

シアトル･グレース病院の評価を上げるため、部長はハント少佐を外傷外科のチーフに迎える。再び病院に現れた彼を見てクリスティーナはパニックに。ハントは救命法の実習を行うが、その過激な手法にクリスティーナやインターンたちは目を疑う。ドミノ移植を成功させたベイリーの腕を買った部長は、他の病院が手を引いた患者を受け入れ、治療法を考えるよう指示。病院の名誉を背負ったベイリーは、前例のない　危険なオペに挑戦することに。

エリカの下についたメレディスとイジーは、カテーテルを使った患者の処置を担当。ところが心臓移植待ちのその患者は、かつてイジーがデニーのために心臓を横取りした相手であることが判明。動揺したイジーは病院内でデニーの亡霊を見るようになる。デレクはメレディスと同居を始めたものの、毎晩かかってくるクリスティーナからの電話にメレディスを独占されて不機嫌に。そして病院では、部長が近々ジュニア・レジデントの中から１人を選抜して執刀医デビューさせるという噂が流れ、メレディスたちは色めき立つ。

エリカが突然シアトル･グレース病院を去った。その理由をカリーに尋ねたクリスティーナは、２人が恋仲だったと知って驚く。レクシーたちインターンの秘密の特訓がエスカレートしはじめる中、レクシーの腕にある縫合の練習の跡を見たクリスティーナは、レクシーに自殺願望があるのではと疑う。デニーの亡霊が頻繁に現れるようになり、現実と幻の狭間で混乱するイジー。そんな時、６年前にピギーバック移植を受けたアメリカ先住民の患者が、ドナーの心臓を除去してほしいと言い出す。

インターンたちが秘密で行っている自主練習がエスカレートし、インターンの1人であるセイディを実験台に虫垂切除を試すことに。ところが開腹してみるとセイディの虫垂は炎症を起こしており、インターンたちは大パニック。焦ったレクシーはクリスティーナとメレディスに助けを求め、なんとか窮地を脱するものの、ジョージは自分に相談をしてくれなかったレクシーを責める。一方クリスティーナに好意を寄せている様子のハントは、いつも何かを言いかけては口をつぐんでしまう。デニーの亡霊を見続けるイジーは、アレックスとの三角関係に悩みはじめる。

セイディの思わせぶりな態度に翻弄されはじめるカリー。デレクから「レクシーに近づくな」とクギを刺されてから、逆に彼女を意識してしまうスローン。ジュニア･レジデント初の執刀医にはクリスティーナが選出されるが、インターンたちが起こした事件の責任を負って対象外となり、その代わりに自分の代理の執刀医を選ぶ権利を与えられる。必ず自分を選んでくれると信じるメレディスをはじめ、かわるがわる自己アピールに現れる仲間たちを、クリスティーナは冷静に見極めようとする。

執刀医デビューの一件以来、一切口を利かないメレディスとクリスティーナ。そんな２人は、刑務所内のケンカで怪我をした死刑囚ウィリアムを担当することに。一方ベイリーが３年前から診てきたジャクソンという少年が再入院となる。ジャクソンに強い思い入れを持つベイリーはアレックスを助手に指名し、手厚い対応を命じる。ところが新しく担当となった小児外科医のアリゾナが新たな治療方針を打ち出し、ベイリーと対立。そんな中、ジョージだけが最近イジーの様子がおかしいと気付きはじめる。

死刑を５日後に控えたウィリアムは、病院で死ぬほうがマシだと手術を拒む。あくまでも医師として規律通りに手術実行を主張するデレクに対し、メレディスはウィリアムに同情的になり、２人の間は険悪なムードに。家に押しかけてきたレクシーと一夜を共にしたスローンは、２人の仲を隠そうと必死。一方容態が悪化したジャクソンは、とうとう腸の移植手術にこぎつける。ところが開腹してみると、十二指腸に黒い点が見つかる。

死ぬ前にせめて少年を助けてやりたいと臓器提供を申し出た死刑囚ウィリアムは、ジャクソンの提供者に適合していることが判明。メレディスはウィリアムの望みを叶えるため、黙って脳死を見届けようとするが、間一髪でデレクに見つかり、ウィリアムはオペ室へ急行。残された時間がどんどん減るジャクソンを見かねたベイリーは、オペ中のデレクに臓器を譲ってくれと直談判する。一方、仮眠室でレクシーとセックスを楽しんでいたスローンは、思いもよらない事態に陥ってしまう。

心臓外科医のディクソンと共に、ベイリーは心臓の手術が必要な女の子ステイシーを担当することになった。ジャクソンの一件以来、幼い子供を担当することは避けたいと思っていたベイリーの気持ちとは裏腹に、周囲は彼女の小児外科医としての適性に気付きはじめる。やっとクリスティーナと仲直りをし、機嫌を取り戻したメレディスを見て、デレクは彼女にプロポーズすることを決意。周囲から様々なアドバイスを得た結果、とうとう実行に移す日がやってくるが・・・。

脳に寄生虫が入ってしまったアディソンの兄アーチャーが、シアトル･グレース病院に運び込まれる。脳外科の名医であるデレクに助けを求めたアディソンが連れて来たのだ。アーチャーの手術は奇跡的に成功。ナオミやサム、そしてスローンも加わり、アディソンたちはデレクを囲んで昔話に花を咲かせる。そんなデレクを見て、複雑な心境のメレディス。一方、少しずつ自分の体に異変を感じるイジーは、不安を打ち消すかのようにインターンたちの指導に熱を入れはじめる。そしてイジーが発案したゲーム形式の研修に、レクシーたちも張り切って挑むようになる。

アーチャーのせいでオペを後回しにされていた妊婦の容態が急変し、アディソンはLAに戻る予定を延ばして手術にあたる。一方、シアトル･グレース病院初の女性外科医として名高いキャンベルが、必要のない開腹手術を行い患者に余計な負担を与えていることが判明。最新の医療知識を受け入れようとしない彼女に、クリスティーナは挑戦的な態度を取る。また、極秘に血液検査を受けたイジーは、ただの貧血だという診断に安堵するが、後日検査ラベルの名前が取り違えられていたことが発覚する・・・。

担当患者のジェンをオペ中に死亡させてしまったことから、仕事に対する意欲を失ったデレクは病院を欠勤。更にジェンの夫に起こされた裁判が追い討ちをかけ、完全な引きこもり状態に。病院ではますます深刻化する医師不足に部長がイライラを募らせ、小児外科のフェローシップを目指すと宣言したベイリーと衝突する。そんな中、インターンたちの指導に熱が入るイジーは、“患者X”と称するある女性患者の症例を採り上げる。

欠勤が続き、メレディスとさえ話をしていないデレクを心配したベイリーは、デレクがこもっているトレーラーハウスにカリーを送り込む。ところがなかなか戻ってこないことを心配し、今度はオーウェンを向かわせるが・・・。スローンは、悲惨な交通事故で顔面に重症を負ったデヴィッドに、世界的に症例の少ない顔面移植を手掛けることに。一方、いよいよ執刀医デビューを迎えることになったクリスティーナは、誰にも話せない秘密を抱えて、オペに集中できずにいた。

ある晩、悪夢にうなされたオーウェンに首を絞められ目を覚ましたクリスティーナ。過去のトラウマに悩むオーウェンを一時は許すものの、その後クリスティーナは彼の横では一睡も出来なくなってしまう。一方、転移性メラノーマと診断されたイジーには、複数のオペと治療が組まれ、心配と不安にかられるアレックスたちはイジーの病室を避けるように。以前からイジーの異変に気付いていたジョージも、イジーがなぜ自分には打ち明けてくれなかったのかと傷つく。そんな彼らに対し、ベイリーは“友人として力になれ”と一喝する。

とうとうデレクがプロポーズし、それを受け入れたメレディス。化学療法をはじめたイジーは、辛さをまぎらわせるために２人の結婚式の計画に没頭。２人の意向に反して豪華な挙式の準備をはじめる。一方クリスティーナから別れを告げられたオーウェンは、病院内のセラピーを受けはじめる。また、ERを任されたアレックスは、交通事故で運ばれてきたメロイに精神科のコンサルを提案するジョージと衝突。ところが、メロイは自殺志願者であることが判明し、ジョージの機転が窮地を救うことになる。

イジーの母がお見舞いにやって来た。姉に間違えられるほどルックスも態度も若い彼女は、アレックスといちゃついたり、能天気なおしゃべりを延々と続けたりと、およそ母親らしくない振る舞いで周囲を驚かせる。一方で、病院には17発もの銃弾を受けた父親と、怪我をした幼い娘のマディが運び込まれる。母親を守るために自ら銃を撃ったというマディの話に違和感を覚えるメレディス。その結果、一線を越えた発言をして部長に厳しく叱られるが、そんなメレディスの姿を見た部長の心にも、ある後悔の念がよみがえってくる。

いよいよデレクとメレディスの結婚式当日。メレディスはデレクから結婚のお祝いに結腸切除のオペをプレゼントされ、晴れて執刀医デビューを飾る。そんな中、病院には車の衝突事故にあった大学生たちが続々と運び込まれてくる。卒業式で人生の門出を祝うはずだった彼らは、ジョージやレクシーの目の前で無念の死を遂げていく・・・。メレディスたちの結婚式をすべて企画しこの日を心待ちにしてきたイジーの前には、再びデニーが姿を現す。その意味を察知したイジーは・・・。

結婚を決めたデレクを見て自分の将来を真剣に考えはじめたスローンは、レクシーに同棲を持ちかける。オーウェンはイラクに戻ることを決意し、クリスティーナに相談。イジーには新たに脳の腫瘍が見つかり、デレクは記憶を司る海馬を片方切除するオペを提案する。危険なオペと免疫療法の間で悩むイジーはアレックスの意見を求めるが、イジーの死を恐れるアレックスには判断ができない。そんな２人を見たメレディスは、デレクに「明日、市庁舎へ行こう」と告げる。

デレクによるオペに挑んだイジーがやっと目を覚ました。腫瘍は全て摘出できたものの、記憶障害の可能性が懸念され、アレックスたちは不安と戦いながら経過を見守り続ける。小児外科へ移ることになったベイリーに、ジョージは突然、陸軍に入隊したと告白する。なんとしても彼を止めようとベイリーたちが画策する中、病院には女性をかばって大事故に遭い、全身を激しく負傷した身元不明の男性が運び込まれてくる。