Ein mittelprächtiges Rating fürs Seattle Grace Hospital erschüttert das erfolgsgewohnte Ärzteteam. Ein verrückter Zufall sorgt dafür, dass viele Schwerverletzte aufs Mal eingeliefert werden. Einer davon verdankt sein Leben einem Kugelschreiber, den ihm ein Armyoberst in die Luftröhre gerammt hat. Dieser erweist sich als unzimperlicher Traumaspezialist, der mit seinen frechen Behandlungsvorschlägen Dr. Shepherd und Co. verärgert – und Cristina begeistert.

Nachdem Cristina von einem Eiszapfen durchbohrt worden ist, übernimmt sie die Anleitung zu ihrer Behandlung gleich selbst. Dabei überrascht sie der Militärarzt Owen mit weiteren Kostproben seines Tatendrangs. Zwei Unfallopfer sterben allen Bemühungen zum Trotz, worauf Doktor Webber einschneidende Maßnahmen ergreift, um sein abklassiertes Team wieder an die Spitze zu führen. Indessen beweist Alex Izzie, dass er nicht zum Weichei geworden ist.

Derek sorgt mit seiner Absichtsbekundung, bei Meredith einzuziehen, unter den WG-Mitbewohnerinnen für eine schwierige Beziehungsdynamik. Derweil stören scheinbar harmlose Wassereinbrüche nicht nur die für George so wichtige Wiederholung der Abschussprüfung, sondern auch den OP-Betrieb. Doktor Webber, in Sorge um den ramponierten Ruf des Seattle Grace, ignoriert Doktor Baileys dringenden Rat, die Patienten in andere Spitäler umzuplatzieren und dem Problem auf den Grund zu gehen.

Dr. Webber setzt mit aller Härte das Spezialisierungsverbot für Assistenzärzte durch. Meredith muss anstelle von Cristina bei einer Herz-OP von Dr. Hahn assistieren. Dank eines Tipps von Cristina kann Meredith Dr. Hahn beeindrucken, mit der Folge, dass sie operieren darf, aber keine Ahnung hat wie. Indessen verwickelt Alex Izzie in einen Krieg um die Führung eines überraschend spannenden Falles, während sich Callie fürchtet vor dem ersten ‚richtigen‘ Date mit Erica.

Eine spektakuläre Paralleltransplantation für sechs Nierenkranke verspricht beste Werbung für das Seattle Grace. Als eine Spenderin sich zurückzieht, droht die Aktion zu scheitern – zum Verdruss der ehrgeizigen Doktorin Bailey. Derweil ärgert sich Meredith darüber, dass eine gemeinsam mit Derek entwickelte Operationsmethode als ‚Shepherd-Methode‘ Berühmtheit erlangt. Und Izzie spricht endlich Klartext mit dem widerborstigen Alex.

An seinem ersten Arbeitstag unterzieht der ehemalige Armytraumatologe Owen Hunt die Assistenzärztinnen und -ärzte einem erbarmungslosen Ausbildungstest am «lebenden Gewebe». Izzie verweigert die Kooperation. Eine Anatomiepuppe aus Merediths Kindheit spielt bei der Operation eines inoperablen Tumors eine entscheidende Rolle. Ausserdem verhilft Sloans Sexnachhilfeunterricht Callie zu einem zwiespältigen Erfolgserlebnis. Dr. Webber überträgt Dr. Bailey Chefkompetenzen für eine aufwändige Grossoperation im Fall eines 10-jährigen Mädchens mit einem eigentlich inoperablen Tumor im Endstadium. Meredith erhält den Zuschlag für die Assistenz dank einer Anatomie-Puppe, mit deren Organen Meredith bereits als Kind spielte. Ihr verdankt das Team um Dr. Bailey eine waghalsige Operationsidee, die als einzige das Leben des todgeweihten Kindes retten könnte. Gleichentags tritt der Armeetraumatologe Dr. Hunt seinen Dienst im Seattle Grace an, zur nicht ungetrübten Freude von Cristina, die sich allzu gut an den heißen Kuss erinnern kann. Hunt unterzieht die Assistenzärztinnen und -ärzte einem erbarmungslosen Realitätstest an lebenden Tieren, wobei er Cristina besonders schonungslos behandelt. Izzie verweigert gar jegliche Mitarbeit. Derweil erweist sich der Sex zwischen Callie und Erica als derartiger Erfolg, dass sich Callie verstört zurückzieht.

Der kriegerprobte Doktor Hunt bereitet einem unwürdigen Gerangel um spannende Operationen ein abruptes Ende. Besonders hart behandelt er Cristina – weil er sie unterschätzt, wie sich zeigt. Doktor Hahn konfrontiert Izzie mit einem todkranken Herzpatienten, der es Izzie zu verdanken hat, dass ihm ein Spenderherz vorenthalten wurde. Profitiert hatte ihr inzwischen verstorbener Verlobter Denny Duquette, der ihr auch keine Ruhe lässt.

Der abrupte Abgang von Doktor Erica Hahn sorgt für Verwirrung im Team. Ihre Nachfolgerin, Doktorin Virginia Dixon, erweist sich zum Leidwesen von Cristina als mindestens ebenso schwierig wie ihre Vorgängerin. Zudem lösen zwei Patienten eine hitzige Debatte darüber aus, ob der Patientenwille respektiert werden soll oder nicht. Für zusätzliche Unruhe sorgt eine freche neue Unterassistentin. Derweil versucht vergeblich, den Geist von Denny wieder los zu werden.

Das geheime Chirurgentraining der Unterassistenten um Lexie eskaliert und gerät, dank des offensiven Einflusses von Sadie, außer Kontrolle. Die 13-jährige Tochter eines Schlafwandlers, die ob dem gefährlichen nächtlichen Treiben ihres Vaters keine Ruhe mehr findet, weckt Sloans vernachlässigte Sensibilität. Auch Doktor Hunt zeigt sich Cristina gegenüber von einer neuen Seite. Derweil beweist Denny Izzie, dass er keine Halluzination ist, und Alex erweist sich als sicherer Halt.

Die Wahl der Person, welche die erste Solo-Operation durchführen darf, endet mit einer Überraschung. Zuvor aber stürzt ein doppelbödiges Wahlprozedere die Assistenzärzte in quälende Dilemmas. Izzie verliert angesichts der doppelten Zuwendung von Denny und Alex langsam die Kontrolle. Indessen macht Mark Sloan einen verzweifelten Ehemann glücklich und versucht entschlossen, ein Versprechen an Derek zu halten – die Finger von Lexie zu lassen.

Bailey ist in Sorge um ihren Patienten Jackson, der auf ein Spenderherz wartet. Während Alex und Arizona in ein anderes Krankenhaus fliegen, um das geeignete Spenderherz zu holen, passieren im Seattle Grace einige ungewöhnliche Sachen: Mrs. Shepherd, Dereks Mutter, hat ihren Besuch angekündigt, und nicht nur Meredith hat Angst vor ihr – auch Mark schlottern die Knie. Derek hingegen hat immer noch mit den Gewissensbissen gegenüber dem Serienmörder William zu kämpfen.

William, der Todeskandidat, will sich das Leben nehmen, damit der kleine Jackson leben kann. Doch diese Entscheidung hat er ohne Derek getroffen … Unterdessen setzt Dr. Webber die Angehörigen eines Patienten unter Druck, dass sie die Organe spenden, damit Jackson leben kann. Izzie erfährt endlich, weshalb ihr Denny immer wieder erscheint: Sie ist unheilbar krank. William bittet Meredith als einziges vertrautes Gesicht, bei seiner Hinrichtung teilzunehmen.

Cristina ist immer noch auf Flirtkurs mit Dr. Owen Hunt. Derek hingegen bekommt von jedem gute Ratschläge, wie er Meredith einen Antrag machen soll. Währenddessen hat Izzie ganz andere Sorgen: Sie ist krank und keiner soll davon erfahren – also muss sie anonym Tests machen lassen. Und Baileys Beförderung steht bevor, doch gerade öffnen sich für sie ganz neue Türen…

Mit der Einlieferung von Addison Montgomerys Bruder Archer beginnt im Seattle Grace der dramatische Kampf gegen dessen todbringenden Hirntumor, der die Berufskollegen und Studienfreunde des Seattle Grace Hospital und des Ocean Wellness Center in Los Angeles vereint. Doch das Wiedersehen weckt alte Emotionen und Rivalitäten, die in Verbindung mit der medizinischen Hochspannung für Explosivstoff sorgen.

In der letzten Folge der „Crossover“-Geschichte mit „Private Practice“ treibt Derek das schlechte Gewissen wegen eines Operationsfehlers zu einem verbissenen Doppeleingriff an der Aneurysma-Patientin Jen. Addison widersetzt sich entschlossen seinem Treiben. Indessen löst Cristina mit ihrer Kritik an der alternden Starchirurgin Dr. Campbell (Faye Dunaway) eine Kontroverse aus, während Izzie auf peinlichem Umweg mit dem Verdacht auf Krebs konfrontiert wird.

Derek entdeckt eine unglückliche Statistik über seine Operationen – er zweifelt daran, ein guter Arzt zu sein. Die Anfänger hingegen können einen Erfolg verbuchen: Sie erfahren, welche Krankheit ‚Patient X‘ wirklich hat. Indes vertraut sich Izzie Cristina an. Da sich Dr. Webber und Miranda immer noch streiten, versucht nun Adele zu schlichten.

Mark will einem entstellten Mann mit der Transplantation eines Spendergesichts helfen. Voraussetzung für den psychisch belastenden Eingriff ist allerdings ein tragfähiges Beziehungsnetz. Doch der Patient verfügt nur über ein paar Cyberfreunde. Cristina kann sich aus Sorge um Izzie kaum auf ihre erste Solo-Operation konzentrieren. Sie zwingt diese, Hilfe anzunehmen. Indessen lässt Bailey nichts unversucht, um Derek wieder aus seinem Rückzugsort im Wald zu locken.

Izzie wird vor ihrer riskanten Hirnoperation von ihren verstörten Freunden im Stich gelassen. Derek hofft vergeblich, dass Meredith ihm vor dem Eingriff mit einem Ja neues Vertrauen in seine chirurgischen Fähigkeiten gibt. Indessen wird Alex vor eine frustrierende Wahl gestellt, während Doktor Hunt unwillentlich zur Gefahr für Cristina wird.

Mitten in ihren kräftezehrenden Behandlungen widmet sich Izzie voll und ganz der Hochzeitsplanung für Derek und Meredith. Währenddessen kommt Callies Vater im Seattle Grace an und lernt die Freundin seiner Tochter kennen. Der geschockte Mr. Torres entzieht seiner Tochter daraufhin die Unterstützung. Owen sucht Hilfe bei einer Psychologin, um seine posttraumatische Belastungsstörung in den Griff zu bekommen.

Während den Vorbereitungen für die Hochzeit von Meredith und Derek müssen die Ärzte mit dem Besuch ihrer Eltern klarkommen: Izzies Mutter Robbie stattet ihr einen Überraschungsbesuch ab, und auch Thatcher kommt nach Seattle, um seine beiden Töchter Meredith und Lexie zu sehen. Zwischen Richard und Meredith kommt es über eine kontroverse Behandlungsmethode für einen Patienten zu einem Streit.

Meredith und Dereks großer Tag steht bevor: die Hochzeit. Doch zuerst will sich Meredith mit Richard versöhnen, der für sie eine Vaterrolle eingenommen hat. Und auch Izzie ist aufgeregt: Ihre Testergebnisse scheinen gut zu sein, doch da tauchen alte Symptome wieder auf… George fällt eine Entscheidung, die sein ganzes Leben verändern wird.

Ein junger Irak-Veteran will, dass Callie ihm sein schmerzendes, aber ansonsten wieder geheiltes, Bein amputiert, damit er dank einer Prothese zurück an die Front gehen kann. Callie reagiert entsetzt auf dessen Ansinnen, während Owen Hunt den entschlossenen Mann unterstützt und sich gar selbst mit dem Gedanken trägt, zurück in den Krieg zu gehen. Damit erhofft er sich die Aufarbeitung seines Traumas und strapaziert den guten Willen von Cristina.

Derek hat einen Plan, wie er Izzies neu aufgetauchten Hirntumor entfernen könnte. Allerdings ist mit dem Eingriff das Risiko verbunden, dass Izzies Gedächtnis zerstört wird. Während Derek und Alex zur schnellen Operation drängen, ziehen Meredith und Cristina eine Chemotherapie vor, die bei einer anderen Krebspatientin Wunder bewirkt hat. Einzig Izzie kann sich nicht entscheiden.

George eröffnet Doktorin Bailey, dass er als Traumatologe in den Irak gehen wird, und löst damit eine Schockwelle im Seattle Grace Hospital aus. Doktor Robbins offeriert Doktorin Bailey eine hochdotierte zweijährige Weiterbildung in Pädiatrie. Bailey reagiert jedoch überraschend zurückhaltend auf das großzügige Angebot – ihr Ehemann stellt ihr ein Ultimatum: wenn Weiterbildung, dann Scheidung.

Am Tag nach der riskanten Operation kann Alex es kaum erwarten, dass Izzie wieder erwacht. Als sie es schließlich tut, stellt er erleichtert fest, dass sie normal denken, reden und erkennen kann. Die Freude ist jedoch von kurzer Dauer, denn Izzie vergisst sehr schnell, was eben geschehen ist. Verbissen macht sich Alex daran, sie einem anstrengenden Gedächtnistraining zu unterwerfen, schließlich hat er ihr versprochen, sie nicht ein unwürdiges Leben leben zu lassen.