Une terrible tempête de neige provoque l'arrivée massive de patients à l'hôpital mais aussi un mystérieux médecin militaire qui soigne un patient en trauma retient l'attention de Cristina. Meredith demande enfin à Derek d'emménager chez elle mais ils vont vite découvrir que tout n'est pas toujours facile. Richard apprends que le Seattle Grace n'est plus classé comme l'un des meilleurs hôpital universitaire alors que Hahn cherche la meilleure façon d'être un bon enseignant. Lexie n'ose pas avouer ses mots à George tandis qu'Alex redoute que Izzie dise à tous le monde que c'est un pleurnichard. Callie va outre l'avis de Derek et demande à Richard d'exécuter une dangereuse opération sur son patient. Alors que Cristina se trouve devant l'hôpital avec Meredith, elle glisse et se fait empaler par une stalactite, se retrouvant dans un état grave.

Cristina est blessée par un pique de glace, Hunt va la porter pour l'emmener dans l'hôpital et ne va pas se faire prier pour s'occuper d'elle, allant même jusqu'à la surprendre. Callie pratique une opération risquée alors que Derek avait refusé de le faire et se met à paniquer lorsqu'elle pense ne plus contrôler la situation mais Hahn est là pour la rassurer et l'aider à reprendre ses esprits. Meredith a peur de faire une erreur en demandant à Derek de vivre avec elle et a besoin du soutien de Cristina pour savoir si elle a prit la bonne décision. Richard décide de reprendre son hôpital en main et instaure de nouvelles règles quant au programme de formation de chirurgie.

Une fuite d'eau fait des ravages et inonde le Seattle Grace, Richard doit alors faire face et réagir vite en admettant que ce soit plus grave qu'une fuite et qu'il fasse fermer le service de chirurgie. Parallèlement, il tente de mettre en place une nouvelle politique d'enseignement qui ne plait pas à tout le monde. George essaye par tous les moyens de repasser son examen pour être résident mais est sans cesse déranger. Derek tente de faire déménager les colocataires de Meredith, à leur plus grande surprise alors que de son côtés, Meredith décide d'arrêter sa thérapie. Izzie cherche un appartement et un colocataire par la même occasion. De son côté, Lexie prouve qu'elle est bien un Grey en résolvant un cas difficile.

Meredith prend peur quand Derek tombe sur le journal intime de sa mère ce qui pousse ce dernier à se demander s'il a pris la bonne décision en emménageant chez elle. Et les choses ne s'arrangent pas lorsque Izzie Alex se battent pour s'occuper d'un patient et opérer avec Derek. Callie se prépare pour son premier rendez-vous avec Erica, elle a peur de ce monde inconnue et cherche des conseils auprès de Bailey. Richard est déterminé à ce que les résidents respectent ses nouvelles règles, ce qui pousse Cristina à aller faire un tour dans un autre service qui ressemble au paradis des médecins. George reçoit enfin les résultats de ses examens, et cela pourrait bien mettre en danger son amitié avec Lexie.

Bailey dirige une équipe de chirurgiens lors d'une "procédure domino" lors de laquelle chaque intervention chirurgicale repose sur les capacités de toute l'équipe. Les résidents et internes vont ainsi avoir comme lourde tâche de s'occuper de six patients, trois donneurs et trois receveurs d'un organe vitale, un rein. Derek apprend qu'il est le seul à avoir été crédité pour les exploits qu'il a réalisé avec Meredith lors de leur étude sur les tumeurs du cerveau ce qui ne lui aurait pas posé de problème si Meredith avait mal prix le fait d'avoir été écartée. Alors que George, devenu récemment résident, attends de savoir de quels internes il aura la responsabilité, Lexie fait des efforts pour lui montrer son côté romantique. De son côté, Marc conseille Callie, désespérée, à propos de sa relation amoureuse avec Erica.

Afin d'aider Bailey a devenir le meilleur chirurgien générale du Seattle Grace, le chef lui donne un nouveau pouvoir pour une journée, le sien, et de nouvelles responsabilités ainsi qu'un défit : soigner une jeune fille aillant une tumeur inopérable. Mais avec l'aide de Meredith et Erica, elle va faire l'impossible et trouver un moyen de guérir cette fillette. Pendant ce temps, le nouveau chef de la chirurgie traumatique, Owen Hunt, met aux défis les habitudes des médecins et les capacités des résidents en les faisant travailler sur des animaux, plus exactement des porc. Izzie refuse d'apprendre de cette façon, Alex écoute avec attention les conseils du nouveau titulaire et Cristina se retrouve avec la lourde charge de sauver les quatre porcs. Mais l'arrivée de ce nouveau médecin n'est pas aux goût de tout le monde, surtout pas celui de Derek et Mark. Alors que la relation entre Alex et Izzie progressent, Callie découvre une nouvelle facette d'Erica.

Richard annonce aux résidents qu'un d'entre eux pourra pratiquer une opération en solo et vont pour l'occasion pouvoir s'entraîner sur un corps robot. Ils se lancent alors dans une course à la chirurgie, ce qui ne va pas plaire à tout le monde, surtout pas au Dr Hunt. Pendant se temps, Derek demande conseil à Bailey, il pense que Cristina interfère dans sa relation avec Meredith alors que celle-ci n'a toujours pas régler sa relation avec son mari. Ils vont découvrir en travaillant ensemble sur une dame âgée que le grand amour existe. Erica est surprise de découvrir un lien entre un des résidents et un de ses patients de longue date, Izzie et Mike, le patient qui a eut le cœur de Denny qu'elle avait volé. Cette dernière va d'ailleurs avec la visite de son ancien fiancé. Lexie et les autres internes cherchent un moyen de pratiquer la médecine et vont jusqu'à sauver des cadavres.

Une ancienne amie de Meredith, Sadie, devient interne au Seattle Grace et ses amis de Meredith ne l'accueillent pas de façon très sympathique, surtout pas Cristina, jalouse de leur complicité. Le secret de Lexie et des autres internes concernant leur expériences entre eux est découvert et Cristina va se charger de les remettre à leur place. Un nouveau chirurgien, Virginia Dixon, atteinte du syndrome d'Asperger, fait son entrée au Seattle Grace sous les regards surpris des autres chirurgiens, surtout celui de Bailey. Alors que Callie craque face au départ d'Erica, Cristina et Owen se rapprochent doucement. De son côté, Izzie se retrouve à nouveau confrontée à un patient en attente d'un nouveau cœur et le fantôme de Denny qui la hante pourrait bien être plus que ça.

Meredith, Cristina et Bailey viennent à la rescousse de Lexie et Sadie lorsqu'une opération de routine, une appendicectomie, sur cette dernière tourne à la catastrophe. Les résidents décident alors de prendre une décision importante concernant leurs internes. Owen et Derek traitent un somnambule gravement blessé et vont faire leur possible pour l'aider tandis que Mark réconforte la fille en détresse du patient. Alors que Izzie poursuit sa relation ambiguë avec Denny, George va découvrir enfin que Lexie est amoureuse de lui.

Callie et Sloan se soutiennent pour lutter contre leurs attirances respectives envers Sadie et Lexie. Izzie confie à Alex qu'elle voit Denny. Baily fait son possible pour son un jeune patient...

La mère de Derek, Carolyn, fait une visite surprise à son fils et rencontre enfin Meredith. Mark, quant à lui, tente désespérément de dissimuler sa relation avec Lexie tandis que William, le condamné à mort, aimerait faire don de ses organes à un patient des docteurs Bailey et Arizona. Enfin, Cristina et le Dr Hunt essayent de trouver du temps pour leur premier rendez-vous.

L'état du patient de Bailey s'aggrave et tout le monde cherche un nouveau donneur pour un jeune garçon. Cristina se cache d'Owen, et Meredith éprouve de la compassion pour un condamné à mort...

Muni d'une bague de fiançailles, Derek cherche le meilleur moment pour faire sa demande à Meredith. Mais avant qu'il ait pu parler à sa dulcinée, il reçoit un appel urgent de son ex-femme. Lexie, quant à elle, exige que Mark rende leur relation publique. Pendant ce temps, le docteur Dixon décide de promouvoir Bailey pour son travail exemplaire : elle lui offre un poste de titulaire en chirurgie générale...

Archer étant malade, Addison, Naomi et Sam l'accompagnent au Seattle Grace Hospital, où ils espèrent que Derek trouvera une solution. Izzie lance un jeu destiné aux internes : le but est d'améliorer leur capacité à diagnostiquer... Le passé du Dr Hunt ressurgit.

Derek et Addison travaillent ensemble sur la cas d'une patiente enceinte et mourante. Cristina remet en cause le travail d'un des plus anciens chirurgiens de l'hôpital. Afin de mettre toutes les chances de son côté pour sa spécialisation en pédiatrie, Bailey demande à ses collègues des lettres de recommandation : le résultat n'est pas celui qu'elle attendait !

Derek ne se remet pas de son échec et doit gérer son procès. Meredith s'efforce de lui redonner confiance. Toujours blessé, Mark ne veut pourtant pas renoncer à opérer. Les internes parviennent à faire un diagnostic sur le "patient X". Izzie est bouleversée par la nouvelle. Alex et Arizona Robbins s'affrontent sur le cas d'une malade qui souffre de convulsions à cause d'arythmies cardiaques.

Les collègues de Derek tentent de le ramener au Seattle Grace mais il refuse toujours obstinément. Meredith met toute son énergie à le convaincre. Mark effectue une transplantation faciale. Cristina va effectuer sa première chirurgie en solo bien qu'elle soit perturbée par la révélation qu'Izzie lui a faite. Cette dernière fait tout pour garder son état de santé secret.

Tous les regards sont tournés vers Derek lorsqu'il effectue sa première chirurgie en solo depuis son retour. Izzie va devoir subir une intervention compliquée et Alex ne sait pas comment se comporter avec elle. Après que le chef lui ait suggéré de fertiliser les ovules d'Izzie prélevés auparavant pour plus tard, il accepte aussitôt. Mais quand Meredith va le voir, il lui confie sa détresse...

Alors qu'elle doit suivre un lourd traitement pour soigner son cancer, Izzie s'occupe du mariage de Derek et Meredith. Callie présente sa petite amie Arizona à son père. Georges excelle en traumatologie au contraire d'Alex. Owen consulte un psychologue.

Alors qu'Izzie se bat contre la maladie, elle reçoit la visite inattendue de Robbie, sa mère. De leur côté, Lexie et Meredith apprennent par Richard que leur père vient d'achever sa cure de désintoxication et souhaite les voir pour leur demander pardon. Callie a du mal à accepter que sa famille se détourne d'elle. Cristina supporte difficilement la nouvelle attitude qu'adopte Hunt à son égard.

Pendant que Meredith, Derek et tous leurs amis se préparent au grand mariage, un groupe de lycéens, blessé dans un accident de voiture alors qu'ils se rendaient à leur remise de diplômes, est admis aux urgences. Pendant ce temps Izzie redoute le pire quand elle commence à ressentir des symptômes familiers.

Izzie présente Alex à ses amis patients du service de cancérologie et se demande si elle doit ou non subir l'intervention chirurgicale que lui propose Derek. L'ancien capitaine de Hunt lui envoie un lieutenant en service en Irak. Il souffre d'atroces douleurs à la jambe. Richard dote le Seattle Grace d'un nouvel appareil chirurgical et invite Bailey à le tester. Mark demande à Lexie d'emménager avec lui.

Georges annonce des nouvelles étourdissantes à Bailey procurant des ondes de chocs dans tout l'hôpital, les amis d'Izzie attendent anxieusement qu'elle récupère de son intervention. Pendant ce temps, Bailey est étonnamment déçue de son admission au programme de pédiatrie et la victime d'un accident pratiquement fatal réunit les talents des médecins du Seattle Grace.