Meredith & Co. dürfen die neue Generation der Assistenzärztinnen ausbilden, sind allerdings der ungeliebten Callie unterstellt, der neuen Stationsärztin. Doktor Bailey und George hingegen sind tief gekränkt, weil sie sich bei der großen Rollenrochade benachteiligt fühlen. Es gibt einige Spannungen, die durch persönliche Nöte verstärkt werden – Izzies unglückliche Liebe zu George, Alex? unerfüllte Sehnsucht nach Rebecca oder Merediths Problemen mit der Neuen, niemand anders als ihre Halbschwester Lexie.

Cristinas schlimmster Albtraum wird wahr: Burkes Mutter taucht im Krankenhaus auf und lässt sich nicht abwimmeln. Da Cristina unter keinen Umständen mit ihr sprechen will, muss einer nach dem anderen ihrer Kollegen zu Mrs. Burke und sich ihre Lebensphilosophie anhören. Izzie behandelt zusammen mit Callie einen Patienten. Da Izzie übermäßig nervös ist, wächst in Callie langsam ein Verdacht. George beschließt schließlich, seine Frau aufzuklären…

Die neuen Assistenzärzte sind beeindruckt von Georges Fähigkeiten als „Anfänger“, ohne zu ahnen, dass er das Jahr eigentlich wiederholt und Lexie hat nicht vor, Georges Geheimnis zu lüften. Auch Meredith und Derek versuchen ihre neu entflammte Affäre so gut wie möglich zu verbergen. Doch Cristina vermutet bereits, dass zwischen den beiden wieder etwas läuft, und nutzt Merediths schlechtes Gewissen prompt für ihre eigenen Zwecke. Izzie hingegen wünscht sich, dass George sich endlich von Callie trennt, muss aber enttäuscht feststellen, dass er noch immer nicht mit ihr gesprochen hat…

Callie reagiert auf Georges Geständnis völlig unerwartet, und weder er noch Izzie wissen, wie sie jetzt mit ihr umgehen sollen. Als dann eine Patientin stirbt, verliert Callie völlig die Kontrolle und kann nur schwer von Bailey zurückgehalten werden. Meredith versucht in der Zwischenzeit auszubügeln, was Alex’ Assistent Norman verbockt hat. Nachdem er einer Patientin mitgeteilt hat, dass sie bald sterben müsse, ist sie wie vom Erdboden verschluckt.

Merediths Freunde sind in Sorge um sie, da sie sich von der Asche ihrer Mutter verfolgt fühlt, die sie in einem Plastikbeutel mit ins Krankenhaus genommen hat. Alex bekommt überraschend Besuch von Ava. Mark soll einen Buben mit fehlgebildeten Ohren kostenlos operieren. Meredith verspricht ihm zu helfen, dieses Unterfangen durchzusetzen. Webber holt Herzspezialistin Dr. Hahn ans Seattle Grace, die eine Transplantation vornehmen soll. Izzie und Cristina konkurrieren darum, ihr assistieren zu dürfen.

In die Notaufnahme kommen zwei junge Frauen, von denen keine ein Hochzeitskleid loslassen will, denn diejenige, die es als letzte noch in der Hand hält, gewinnt eine Traumhochzeit. Dumm nur, dass eine von beiden operiert werden muss und sich immer noch weigert loszulassen. Mark ernennt ausgerechnet George als Schiedsrichter, der momentan nur die geplante, perfekte Nacht mit Izzie im Kopf hat.

Izzie und George wissen noch immer nicht, wie sie mit der neuen Situation umgehen sollen. Sie versuchen krampfhaft, noch einmal den Sex zu haben, den sie in ihrer ersten Nacht hatten – vergeblich. Indessen erfährt Meredith von der gemeinsamen Nacht zwischen Lexie und Alex, die anscheinend weniger Probleme haben, ihre Sexualität auszuleben. Wütend verlangt sie von Alex, die Beziehung zu Lexie aufzugeben.

Die stolze neue Stationsärztin Bailey fordert absolute Professionalität von ihrer Truppe und gerät ob einem Patienten ausser Kontrolle. Meredith erhält von Lexie eine bittere Lektion und wird Zeugin eines ‚Dates‘ von Derek mit einer anderen Frau. Cristina sieht sich in Anbetracht der konfrontativen Haltung von Doktor Hahn zu einer neuen Strategie gezwungen. Izzie und George verlieren und gewinnen gleichermaßen.

Dr. Sloans Patient Nick Hanscom wurde ein Tumor an der Halsschlagader entfernt. Er steht unter besonderer Beobachtung, da die Halsschlagader freiliegt, sodass sie jederzeit platzen könnte. Nick und Lexie freunden sich an. Er, der kürzlich von seiner Freundin verlassen wurde, weint sich bei Lexie aus, und wenig später lehnt sie sich an seine Schulter, als sie von Alex und Ava erfährt. Nick versucht, sie zum Lachen zu bringen, doch dann passiert etwas Furchtbares…

Als Derek den Hirntumor der Rettungsassistentin Mary operiert, fällt plötzlich der Monitor aus. Weit und breit ist niemand, der helfen kann. Schließlich bietet sich Schwester Rose an, die Reparatur zu übernehmen. Als sie es schafft, zeigt sich Derek beeindruckt. Wenig später – Derek und Rose tauschen gerade einen ersten Kuss aus – entschließt sich Meredith dazu, Derek zu sagen, dass er nicht mit anderen Frauen ausgehen soll. Kommt ihr Entschluss womöglich zu spät?

Endlich ist Meredith bereit, einen Schritt auf Derek zuzugehen und ihn zu bitten, nicht mehr mit anderen auszugehen. Als er jedoch gleich darauf einen Entwurf für ein gemeinsames Traumhaus aus dem Ärmel zückt, zieht sie sich erneut zurück. Baileys Mann kommt mit dem schwer verletzten Tucker jr. ins Krankenhaus. Während der Junge dank einer Patientin mit scheinbar heilenden Kräften auf dem Weg der Besserung ist, kommt für die Beziehung der überforderten Eltern jede Hilfe zu spät.

Der Wettkampf zwischen Alex, Izzie, Cristina und Meredith, wer der beste Chirurg ist, nimmt groteske Ausmaße an, denn mittlerweile dichten die Ärzte ihren Patienten schon die merkwürdigsten Krankheiten an, um sie operieren zu können. Schließlich geht Meredith als Siegerin hervor, denn sie entdeckt, dass eine ihrer Patienten einen Hirntumor hat. So wirklich freuen kann sie sich darüber allerdings nicht, denn die Sache zwischen Derek und Rose scheint immer ernster zu werden…

Ein überraschender Besuch im ‚Seattle Grace Hospital‘: Addison ist wieder da! Die Ärztin kehrt jedoch nur für eine komplizierte Operation zurück und muss feststellen, dass sich einiges seit ihrer Abreise verändert hat: Derek und Meredith haben sich getrennt und Callie und George haben sich scheiden lassen. Izzie ist dagegen ziemlich eifersüchtig auf Georges neue Freunde unter den Anfängern. Außerdem ist Alex’ Dauerbesucherin Rebecca schwanger – das behauptet sie zumindest…

Meredith ist auf ihre Psychiaterin wütend, die ihr an den Kopf geworfen hat, Dinge vorschnell aufzugeben. Als Meredith die Therapie abbrechen möchte, verweigert Dr. Wyatt ihre Zustimmung. Izzie glaubt, dass Alex’ Freundin Rebecca psychische Probleme hat. Davon will Alex jedoch nichts wissen. Chief Webbers Mentor will sich einer komplizierten Herz-OP unterziehen. Erica Hahn will nicht operieren, da ihr das Risiko zu groß scheint.

Ein ungewöhnlicher Fall beschäftigt die Ärzte am Seattle Grace: Der junge Andrew wollte einem Mädchen mit einer Mutprobe imponieren und steckt seither in einem Zementblock fest. Wie sollen sie nun Andrew aus dem Zement befreien? Meredith und Derek arbeiten weiterhin an ihrer Versuchsreihe, in der sie hoffnungslose Krebspatienten mit einem Virus behandeln. Allerdings hat Dr. Webber angekündigt, den Tests ein Ende zu setzen, sollte noch ein weiterer Patient sterben. Ein junges Paar, das sich während der Krebstherapie kennen und lieben gelernt hat, wird somit zur großen Herausforderung für Meredith und Derek…

Andrew, der im Zement steckt, kämpft immer noch um sein Leben. Während Callie sich mit einer Freundin von ihm unterhält, stellt sie fest, dass sie mehr für Erika empfindet … Meredith kommt in der Therapie endlich weiter: Sie kann über den Selbstmordversuch ihrer Mutter sprechen und stellt Dr. Webber zur Rede … Alex bringt Rebecca ins Krankenhaus, weil sie sich die Pulsadern aufgeschnitten hat. Als er sie wieder mit nach Hause nehmen will, stellt sich ihm Izzie in den Weg…