Meredith, George, Cristina et Alex sont tous chez Meredith essayant de faire sortir Izzie, qui ne se remet pas de la mort de Denny et qui est allongée dans la salle de bain depuis plusieurs heures. Chacun leur tour, ils tentent de la réconforter... Meredith confie à Cristina qu'elle a couché avec Derek la veille à l'hôpital. Pendant ce temps au Seattle Grace, ce n'est pas sans émotion que Bailey identifie le cadavre de Denny. Des blessés d'un accident de voiture et un bébé prématuré font irruption aux urgences alors qu'une épidémie de grippe envahit le service...

Izzie, qui déprime toujours après la mort de Denny, essaye de se "soigner" en faisant des muffins... Cristina, pour réconforter Burke après son opération de la main, lui fait un strip-tease dans sa chambre d'hôpital, juste au moment où les parents de celui-ci font irruption dans la chambre... Meredith prévient Cristina que si à la fin de la journée, elle n'a toujours pas choisi entre Derek et Finn, elle laissera le destin décider en choisissant à pile ou face. George et Alex tentent de convaincre Bailey de parler à Izzie afin qu'elle décide de réintégrer le programme. Les internes suivent les cas d'une femme ayant un cancer du poumon qui ne doit rien avaler avant son opération, et d'un homme atteint d'un cancer au cerveau qui tient des propos inappropriés...

George craint que Callie ne s'installe définitivement à la maison. Il essaie de convaincre Meredith de mettre la jeune femme dehors... Izzie a l'intention d'aller à l'hôpital pour parler au Chef et voir si elle peut revenir... Addison tente de faire rentrer Mark à New York après avoir passé une nuit avec lui à l'hôtel, mais il est décidé à rester... Burke s'entraîne avec difficulté pour retrouver le potentiel maximum de sa main après son opération. Meredith accepte de sortir dîner avec Derek et de déjeuner avec Finn le même jour... Alex traite une petite fille qui dit être dotée de super-pouvoirs...

Meredith doit être opérée de l'appendicite. Elle n'arrive toujours pas à faire son choix entre Derek et Finn, et divague sous l'effet des anesthésiques. Burke a encore des tremblements à la main, et tente de recouvrer toutes ses facultés. Alors qu'il s'apprête à opérer un patient défiguré par l'explosion de son tube d'oxygène, Mark essaie à nouveau de reconquérir Addison. Mais celle-ci bien d'autres problèmes, avec une femme sur le point d'accoucher qui refuse la césarienne. Izzie rencontre pour la première fois le père de Denny, venu lui apprendre une bien étrange nouvelle...

Cristina à l'occasion d'assister Burke dans toutes ses opérations, personne n'étant au courant de son problème de tremblements. Si tout se passe bien, il n'en va pas de même pour le docteur Bailey, écartée par Cristina d'une opération rarissime : elle commence alors à douter de ses capacités de chirurgien. Izzie est de retour au Seattle Grace, mais n'a pas encore le droit d'exercer : elle ne peut pour le moment qu'observer, ce qu'elle ne supporte pas très bien...

Alors que les hommes du Seattle Grace partent en camping pour le week-end, les femmes sont confrontées au cas d'une jeune femme enceinte ayant perdu son enfant sans s'en rendre compte. Cristina, quant à elle, est questionnée par Bailey, qui veut savoir si elle est responsable de son éviction de la salle d'opération de Burke. Devant son refus de lui dire la vérité, Bailey décide d'employer la manière forte : Cristina est cantonnée aux tâches ingrates, obligée de s'occuper d'un enfant ayant avalé des pièces de Monopoly !

Le père de Georges arrive à l'hôpital : il a un problème cardiaque nécessitant une intervention chirurgicale lourde. George décide de confier cette opération au docteur Burke, mais il n'est pas au courant de ses tremblements. Preston commence alors à douter de ses capacités, malgré les encouragements de Cristina, qui pense qu'ils sont capables de gérer cette intervention, comme les précédentes. Meredith et Derek forment à nouveau un couple et décident de travailler en bonne entente avec Addison.

Alors que Meredith décide de ne plus avoir de relations sexuelles avec Derek durant quelques temps, un accident de la route à lieu, ramenant son lot de blessés à l'hôpital. Addison hérite du cas de Janelle, une jeune femme ensanglantée qui s'évanouit dans ses bras. Izzie tente de faire de son mieux, bien qu'elle n'ait pas le droit de toucher les patients, ce qui lui pèse de plus en plus. Cristina commence à douter de l'aide qu'elle apporte à Burke, alors que l'intervention du père de George vient d'être programmée.

L'ambiance est plus que tendue entre Cristina et Burke depuis que celle-ci a parlé au docteur Webber. La demi-sœur enceinte de Meredith est admise à l'hôpital, et son accouchement semble présenter des complications. Derek et Mark doivent faire équipe lors d'une opération impliquant 22 chirurgiens : la séparation de deux frères siamois, qui s'annonce très risquée pour la vie d'au moins l'un d'entre eux.

Izzie décide d'encaisser son chèque de 8 millions de dollars. Elle a néanmoins une forte réaction en le remettant à son banquier. Cristina, qui ne parle toujours pas à Preston, demande à Meredith de se renseigner sur la guérison de sa main par l'intermédiaire de Derek mais celle-ci refuse d'entrer dans son jeu. De plus, elle a ses propres problèmes personnels : Derek n'arrive pas à dormir avec elle car elle ronfle, et son père vient fréquemment à l'hôpital rendre visite à sa petite fille, la nièce de Meredith.

Une donation anonyme est faite à Heather, une jeune patiente atteinte d'une déformation à la colonne vertébrale. Bailey ne tarde cependant pas à apprendre que cet argent vient en fait d'Izzie, et reproche à la jeune femme son implication dans ce cas. Callie et Addison se conseillent mutuellement sur leurs relations avec les docteurs O'Malley, Karev et Sloane. Meredith et Derek se disputent encore au sujet du ronflement de Meredith, et le père de celle-ci lui apporte une solution à ce problème...

Lorsque Meredith et Derek sont invités à dîner par Preston, ils ne se doutent pas que Cristina et lui ne se parlent toujours pas, et que Preston n'a pas convié sa compagne à se joindre à eux. Alors qu'elle les regarde manger, Cristina jette un froid en déclarant que le docteur Webber a demandé à Preston de prendre la relève à la tête de l'hôpital. George a quelques problèmes à se remettre de la mort de son père : il est en effet devenu une " bête de sexe ", et si Callie fait de son mieux pour qu'il exprime ses sentiments, lui ne l'entend pas de cette oreille.

Les chirurgiens du Seattle Grace sont encore sous le choc après l'annonce de Webber de quitter ses fonctions, mais très vite ils tentent d'obtenir ses faveurs dans l'espoir de devenir le prochain chef de l'hôpital. La mère de Meredith redevient lucide mais ne se souvient pas des cinq ans passés. Son état se dégrade brusquement et elle est transportée au Seattle Grace. Callie et George sont de retour à Seattle après des vacances de quelques jours. Ils ont une grande nouvelle à apprendre à leurs amis...

Un grave accident de bateau a lieu à Seattle, et devant le nombre des victimes, les médecins de l'hôpital doivent se rendre sur les lieux de toute urgence. Cristina, coincée au Seattle Grace, doit attendre le retour de Meredith pour lui annoncer son prochain mariage avec Burke. Mais Meredith a d'autres problèmes en tête : sa mère, qui a repris conscience, lui a tenu des propos assez durs, au moment même où Meredith tentait de renouer des liens avec elle. Karev découvre une jeune femme enceinte coincée par les débris et tente par tous les moyens de la sauver.

Le nombre accru des personnes arrivant à l'hôpital oblige Alex à utiliser des moyens peu communs pour identifier et rassurer les victimes et leurs proches. Sur les lieux de l'accident, Derek cherche Meredith, mais celle-ci reste introuvable bien que l'un de ses patients porte sa veste. Izzie porte secours à un homme coincé entre deux voitures, et ne peut l'opérer qu'avec les moyens du bord, suivant à la lettre les conseils donnés au téléphone par Webber.

Derek ramène Meredith à l'hôpital, mais chaque médecin pense que le pire est peut-être à venir : la jeune femme est en effet dans le coma suite à sa chute dans l'eau et se trouve entre la vie et la mort. Dennis vient alors lui prodiguer quelques conseils et tente de lui faire comprendre pourquoi elle se trouve dans cet état. Derek reste avec la mère de Meredith et discute avec elle lorsque son cas s'aggrave soudainement...

Alex emménage dans la chambrée de George, qui vit désormais avec Callie à l'hôtel. Il continue à travailler sur le cas de " Jane Doe ", la femme enceinte qu'il a sauvée durant l'accident du ferry. Colin Marlow, l'un des professeurs de Cristina à Stanford, postule pour la place de chef de l'hôpital. Callie pense qu'Izzie éprouve des sentiments pour George, mais ce dernier lui affirme qu'ils ne sont qu'amis. Meredith hésite à nouer des liens avec la famille de son père.

Izzie se réveille dans le même lit que George, et s'empresse de sortir de la chambre avant le réveil de ce dernier. Lorsqu'il se lève à son tour, elle comprend vite qu'il ne se rappelle pas de la nuit passée tant ils avaient bu. Le secret est de plus en plus difficile à garder, d'autant plus que le père de Callie arrive à Seattle pour avoir une explication avec sa fille et son mari. Les auditions pour le nouveau chef de l'hôpital sont lancées, et chacun tente de trouver la meilleure stratégie pour capter l'attention du jury...

Tandis que George ne lui parle plus, Izzie est bouleversée par l'arrivée de sa fille à l'hôpital: la jeune femme a en effet fait adopter son bébé alors qu'elle n'avait que 16 ans, et malheureusement, sa fille souffre d'une leucémie. Derek découvre les raisons pour lesquelles il n'a pas été désigné comme chef par le docteur Webber, et Marlow poursuit toujours Christina de ses assiduités. Elle décide de l'éconduire en lui montrant à quel point elle aime Burke.

Les internes sont tendus à l'approche de leurs examens. Les titulaires candidats au poste de Chef de service se précipitent au chevet du chef du conseil d'administration de l'hôpital, admis pour un problème délicat. Derek se pose des questions sur sa relation avec Meredith.

Addison décide de se rendre à Los Angeles pour voir une amie de faculté dont elle était très proche par le passé. Cristina fait de gros efforts pour supporter sa mère et celle de Burke. Les deux femmes sont fermement décidées à s'occuper de l'organisation du mariage et ne cessent de la tourmenter. Susan vient en consultation à l'hôpital pour un problème apparemment bénin.

Addison, restée quelques jours à Los Angeles, apprend une terrible nouvelle. À l'hôpital, Alex se montre toujours aussi attentionné envers Ava. La jeune femme doit subir une intervention du cerveau qui pourrait lui permettre de retrouver la mémoire. Izzie est très triste lorsqu'elle apprend que George envisage d'aller travailler dans un autre hôpital.

Les internes passent leur examen de première année, le plus important en leur début de carrière. Callie se montre de plus en plus soupçonneuse à l'égard de Izzie et George. Les médecins soignent un patient du nom de Dale ainsi que trois alpinistes.

Callie et George prennent une importante décision. Le successeur de Webber est nommé. Un homme du nom de Jeff Pope fait son entrée dans le service. Il est à la recherche de sa femme et de son enfant. Le jour du mariage de Cristina et Burke est, enfin, arrivé.