I medici del Seattle Grace sono stati messi per un breve tempo in quarantena; George e Derek, rimasti bloccati nello spogliatoio, parlano dei loro amori.

Cristina si introduce nella stanza di Burke e si spoglia, rimanendo in biancheria intima. Derek incontra Meredith in ascensore e i due si scambiano languidi sguardi mentre Addison chiede a Richard, che ha passato la notte sul divano del suo ufficio, un giorno libero per andare ad ubriacarsi dato che il suo matrimonio è finito.

Meredith sogna di Finn e Derek che la ricoprono di coccole ma George la sveglia sul più bello.

Inizia una nuova giornata di lavoro al Seattle Grace Hospital. Meredith non si sente bene e proprio mentre lo staff medico è testimone sorpreso dell'inattesa assunzione del Dr. Mark Sloan in qualità di chirurgo plastico, Meredith vomita più volte.

Izzie sembra aver ritrovato la voglia di vivere ma ancora non si decide a depositare l'assegno lasciatole da Denny. Derek e Addison vanno dall'avvocato e lui le lascia la casa di New York assumendosi tutte le responsabilità per essere giunti al divorzio.

Burke e Cristina continuano ad operare sempre insieme e ciò crea malcontenti tra specializzandi e non, ignari del reale motivo della stretta collaborazione della coppia.

Quella che doveva essere una tranquilla gita a pescare con Preston, si trasforma per Derek in una gita troppo affollata: Richard, Alex, George, Joe e il suo compagno si uniscono a loro.

Il Padre di George viene ricoverato al Seattle Grace per una frattura alla clavicola , ma analisi approfondite rivelano un cancro all’ esofago ed un problema alla valvola cardiaca che necessita l’intervento di Burke.

Una coppia di anziani ha devastato con la loro macchina un negozio di pesci, provocando vari morti e una marea di feriti che vengono accolti al Seattle Grace: tra questi, una commessa del negozio, viene trovata da Addison, immobile e coperta di sangue davanti alla porta del pronto soccorso.

Meredith cerca di far comprendere alla madre che la sua storia con Webber è accaduta molti anni prima. Intanto, davanti ad una Bailey furiosa, Richard ordina a Cristina di rientrare al suo reparto proprio con Miranda e a Derek ti fare tutto il possibile per guarire la mano da 2 milioni di dollari di Burke.

Derek e Meredith hanno dei piccoli e "rumorosi" problemini di convivenza..Preston Burke viene operato per eliminare il tremore alla mano, convivendo, però, con Cristina nel più assoluto silenzio, a causa dell'orgoglio di entrambi i medici.

Addison e Alex si trovano in un evidente imbarazzo dopo il "bacio non bacio" del loro precedente incontro e cercano di evitarsi senza però riuscirci.

Cristina non sa ancora cosa dire a Burke riguardo la proporsta di matrimonio. Intanto Callie e George, tornati da una vacanza a Las Vegas, annunciano a tutti i colleghi che si sono sposati.

Cristina e Burke sono ufficialmente fidanzati ma la Dr.ssa Yang vuole che sia Meredith a saperlo per prima. Derek si confida con Burke riguardo allo strano comportamento di Meredith e Burke gli rivela che presto si sposerà con Cristina.

Meredith è scomparsa tra le acque di Seattle e Derek, vedendo la piccola bambina sola, incomincia a chiederle di Meredith e capisce che la donna che ama è caduta in acqua e riesce a recuperarla, ma le sue condizioni sono davvero critiche..

I dottori fanno il possibile per cercare di far riprendere a battere il cuore di Meredith. Derek e gli altri sono distrutti e Addison cerca di prepararli al peggio.

Continua la bagarre per il posto di primario e il Dr. Webber decide di chiamare un professore di cardiochirurgia della Stanford con il quale consultarsi.

Izzie si sveglia al fianco di George e si defila in cucina dove scambia, in maniera agitata, qualche battuta con Cristina, Meredith e Alex. Quando George si sveglia, Izzie realizza che il ragazzo non ricorda nulla della notte prima.

Susan continua ad essere presente a casa di Meredith con un'infinità di attenzioni che la giovane donna non gradisce molto. Cristina non perde occasione di sbattere in faccia a Marlow che lei è felicemente fidanzata con Burke.

Tutti gli specializzandi sono alle prese con gli esami e quindi sono stati esonerati da qualsiasi intervento. Jane Doe, ormai una veterana del Seattle Grace, capisce che c'è qualcosa tra Addison ed Alex, ma intuisce anche che c'è Mcsteamy in agguato...

Cristina si sveglia e trova Burke che parla e scherza con sua madre e la madre di Cristina. Addison è partita per Los Angeles per rivedere due suoi vecchi amici che gestiscono una clinica privata.

Addison, anche se lo nasconde, è distrutta dalla notizia che non può avere bambini, comunque si ambienta nella clinica dei suoi amici la Ocean Side della quale però non fa ancora parte.

Meredih è nella sua stanza che si prepara per affrontare una terribile giornata: ci sarà il funerale della sua matrigna Susan. Intanto Cristina,Izzie e Alex continuano a preparsi per il test che dovranno affrontare nel pomeriggio che permetterà loro di restare nel programma dell'ospedale.

Il giorno del matrimonio è finalmente arrivato. Mark e Derek vengono chiamati per occuparsi del caso quarto scalatore trovato con un picchetto infilato nella testa..