Mentre Meredith e Cristina parlano all’Emerald City Bar delle loro relazioni e fanno a gara fra chi delle due sta messa peggio, le loro lamentele vengono interrotte dal fatto che Joe, il barista, perde i sensi e cade a terra. Nel frattempo, Webber, appena operato alla testa, decide di assegnare l’incarico di primario ad interim ad uno dei suoi due chirurghi migliori, creando ovviamente disappunto nel chirurgo che non è stato scelto.

Meredith e Cristina continuano a lamentarsi delle loro pene d’amore, mentre sembra che Izzie stia cominciando a provare una tenera simpatia per Alex.

Cristina è in convalescenza ma dà prova di essere una paziente davvero difficile da gestire, soprattutto nel momento in cui sua madre le fa visita standole addosso in maniera opprimente.

Sia Izzie che Meredith tornano dagli appuntamenti avuti con i rispettivi partner molto agitate, disturbando il sonno di George. Al Seattle Grace viene ricoverato un uomo che soffre di acuti dolori per lenire i quali gli viene prescritta una bizzarra quanto discutibile cura.

Derek arriva al bar solo dopo che Meredith se ne è andata. I ragazzi ricevono una chiamata d'emergenza a causa di un deragliamento di un treno e così sono tutti chiamati in ospedale.

Avvilita e angosciata più che mai, Meredith viene coinvolta in uno strano caso di gravidanza isterica da Izzie e Cristina. Il caso attira ben presto l’interesse di tutto lo staff medico e non, e della stampa specialistica, creando confusione e disagio al paziente.

I rapporti professionali tra Derek e Addison vengono messi in crisi quando una coppia di loro amici arriva da New York ponendogli il loro problema: la donna ha il gene del cancro e vuole ricorrere ad una soluzione estrema per evitare di ammalarsi.

E’ il giorno del Ringraziamento e Izzie organizza una grande cena a casa di Meredith, ma nessuno sembra intenzionato ad aiutarla: Meredith va in ospedale a fare il suo turno e George è costretto da suo padre e i suoi fratelli ad andare a caccia di tacchini.

Meredith pare aver messo da parte la sua storia con Derek e passa da un uomo all’altro rimorchiando al bar di Joe. Fila tutto liscio, finché uno dei suoi amanti “passeggeri” non si presenta in ospedale con un problema alquanto imbarazzante.

A Cristina viene affidata una paziente che sta scontando una pena per omicidio: la donna ha tentato di suicidarsi e la giovane dottoressa nutre poca simpatia per lei. Intanto tutti gli interni si prendono cura dei gemelli che sono sotto la cura di Addison.

Natale è alle porte e mentre Addison cerca di coinvolgere Derek nell’acquisto dei regali, l’uomo si mostra parecchio indifferente all’imminente festa.

Anno nuovo, vita nuova. Il detto si applica anche ai cinque specializzandi del Grace Hospital.

George, esausto dall’aggressività di “Doc”, chiede a Meredith di sbarazzarsi del cane il prima possibile. Intanto Cristina non riesce a prendere una decisione sul suo trasferimento da Burke, facendo credere all’uomo di essersi trasferita da lui mentre in realtà continua a tenere in affitto il suo vecchio appartamento.

Gli infermieri del Grace Hospital sono in sciopero e ciò crea enormi disagi all’interno dell’ospedale. Mentre tutto il personale medico decide di non appoggiare lo sciopero, George si schiera dalla parte degli scioperanti definendosi il “collante” della situazione.

"Mi sento come se dovessi morire", dice Meredith, svegliandosi, ai suoi amici. La giornata al Grace Hospital si preannuncia movimentata.

Meredith ha la mano bloccata sull'ordigno inesploso. Burke intima a Cristina di lasciare la sala operatoria, ma la ragazza anziché andarsene dal piano delle sale operatorie si unisce a Derek che sta operando il marito della Bailey.

Mentre Meredith sta parlando con un perfetto sconosciuto in accettazione, piomba inatteso Derek che "mette al tappeto" l'aitante giovanotto. Motivazione: l'attraente uomo non è altri che Mark Sloan, suo ex-migliore amico ed ex-amante della moglie.

George non parla più con Meredith dopo quello che è successo tra loro la notte precedente. Addison si punge con le ortiche in un punto intimo e chiede alla Bailey di aiutarla, nonostante sia ancora in maternità, mentre Derek osserva divertito.

George si è trasferito da Burke e Cristina ed evita Meredith. La dr.ssa Torres continua a fargli una velata corte e lo coinvolge nelle cure di un giovane studente.

La giornata non inizia nel migliore dei modi per i chirurghi del Grace Seattle: su tre pazienti operati tutti e tre muoiono. La cosa mette in agitazione tutto lo staff che comincia ad essere superstizioso.

Meredith vuole dare una svolta alla sua vita sentimentale "votandosi" al celibato: niente più uomini, solo lavoro a maglia per lei da ora in poi. La sua bizzarra teoria lascia straniti sia Derek che Addison che tutti gli altri suoi colleghi e amici che la osservano lavorare a maglia anche mentre assiste dalla galleria alle operazioni.

George passa la notte con Callie mentre Derek e Addison provano a rendere il loro rapporto un po' più piccante. Meredith intanto rifiuta di uscire a cena con Finn.

Meredith continua ad essere reticente nel raccontare a Finn della sua vita; intanto si rende conto che Derek è furioso con lei ma ogni volta che cerca di parlargli lui rimanda il discorso ad un altro momento.

Mentre Derek continua ad essere arrabbiato con Meredith, anche Cristina continua ad avere qualche problema con Burke. Finn da ulteriori notizie a Meredith e Derek sulla salute di Doc che continua a peggiorare a causa di un tumore osseo.

Burke viene operato d'urgenza da Webber, Derek e la Bailey. Izzie apprende da Cristina che Burke non potrà occuparsi di Denny e va in panico. Meredith, George e Cristina cercando di mantenere la calma e continuare a mantenere in vita il cuore di Denny.

L'operazione di Denny riesce bene e anche l'intervento di Burke, sebbene la mano sembra non sarà mai più perfettamente funzionante. Webber indaga su chi abbia tagliat oil tubo del Lvad ma si trova davanti un muro di omertà.