Mientras que Meredith y Cristina discuten sus deficiencias en el bar Emerald city, Joe el camarero se derrumba. El Dr. Webber se recupera de su cirugía y pide a George que sea sus "ojos y oídos". Addison mientras tanto comienza a adaptarse al hospital ya que ha venido a cubrir un caso.

Los secretos de Meredith se hacen públicos cuando su madre es llevada al Seattle Grace para un procedimiento quirúrgico. Mientras tanto, todos esperan impacientes noticias sobre la salud de Cristina que finalmente sufre un aborto espontáneo.

Cristina intenta recuperarse y demuestra ser una paciente muy difícil, y una visita de su madre no mejora su conducta en absoluto. La madre de Meredith, Ellis Grey, tiene al personal del hospital revolucionado.

Se produce un corte de luz en todo el hospital. Meredith y Derek reciben a una paciente tradicional y religiosa, que es obligada a cancelar por su padre una operación a cambio de un ritual. Mientras tanto, George y Alex se ven obligados a realizar una operación en un ascensor en un intento por salvar la vida de un paciente. Christina tiene un paciente que trata su dolor con películas porno que utiliza como su propia "morfina". Al final del capítulo Meredith le plantea a Derek que debe elegir entre ella o Addison y le dice que lo ama, por primera vez.

Meredith nerviosa espera la decisión de Derek, su angustia se ve interrumpida por un choque de trenes que lleva a varios pacientes, gravemente heridos, al hospital, entre ellos Tom y Bonnie, un par de pasajeros que han sido atravesados por un poste de metal. Addison ve un gran potencial en Izzie, que debe decidir entre aprender y su fidelidad hacia Meredith. Las vidas de Tom y Bonnie están en manos de los médicos, pero para salvar a uno deberán dejar morir al otro, la decisión afecta a Meredith, quien al final del capítulo es noticiada de la elección de Derek, quien decide quedarse con su esposa.

Cristina, Izzie y Meredith persiguen agresivamente el caso de Shane, un paciente de sexo masculino que parece tener un embarazo histérico, caso que fascina a todo el personal médico y una joven paciente sobreprotegida inspira a Alex a expresar sus sentimientos hacia Izzie.

La relación profesional entre Derek y Addison se ve amenazada cuando sus amigos más cercanos llegan al hospital Seattle Grace en la búsqueda de una radical y preventiva operación de mama y ovarios para evitar un cáncer hereditario. Cristina y el Dr. Burke

Es el día de Acción de gracias, los internos están de vacaciones y se dan cuenta de que les es muy difícil dejar el hospital algo que ninguno ellos está dispuesto a admitir e Izzie hace planes para una gran cena en casa de Meredith y espera ver cuántos invitados llegarán. Mientras tanto, George perdura la tradición de caza de pavos con su menos sofisticada familia y Meredith trata a un paciente que ha estado en un estado vegetativo durante 16 años y despierta enfrentándose a un nuevo mundo.

Meredith es martirizada cuando llega al hospital un hombre con priapismo con necesidad de atención médica, el cual durmió con Meredith la noche anterior. Una paciente embarazada de quintillizos es abrumada por numerosos problemas médicos ya que su embarazo es de alto riesgo. Izzie pilla a Alex acostándose con la enfermera Olivia.

Cristina Yang tiene poca simpatía por la reclusa de una prisión que pone en peligro su salud sólo para salir del régimen de incomunicación. Mientras tanto, todos los internos mantienen una cuidadosa vigilancia sobre la familia del parto prematuro quintúple con una serie de graves problemas de salud.

Comienzan las fiestas, pero no todo el mundo está de humor para este ambiente festivo. Este puede ser el último día como interno de Alex, todo depende de si aprueba o no su examen práctico.

Izzie parece que está harta de Alex y además empieza a compartir una innegable química con Denny Duquette, un paciente que a la espera de un trasplante de corazón y por otro lado George trata a Bex, un joven paciente con intersexualidad.

Meredith y Cristina se mienten entre ellas y así mismas sobre el estado de sus complicadas relaciones sentimentales. George se encarga de la desagradable tarea de tratar a una anciana que no está enferma, pero que se niega a abandonar el hospital y Alex conoce el resultado del examen que repitió. Además, George, Cristina y Alex hacen una competición con perritos calientes.

Las enfermeras del hospital se ponen en huelga, dejando a los médicos valerse por sí mismos; Meredith comete un error en el tratamiento de una paciente anciana que es sacado a la luz por las amigas de la paciente. Izzie revela un valioso secreto de haber sido madre adolescente.

Llega a Urgencias un hombre en estado grave, con la mano de un paramédico dentro de su tórax taponándole la herida. El doctor Burke y Meredith se encargan del caso y Alex tiene que tranquilizar a la mujer del paciente y averiguar qué ha pasado.

Meredith sigue con su mano dentro del hombre sosteniendo entre sus dedos el inestable artefacto y el doctor Shepherd continua operando al marido de Bayley intentando salvar su vida, pero su situación es bastante grave.

Derek y Addison vuelven a distanciarse. La relación entre ambos no marcha bien y las cosas empeoran cuando un conocido común aparece inesperadamente en el Seattle Grace. Su presencia altera la vida del hospital y de algunos de los miembros del personal.

Meredith y George están muy tensos por lo ocurrido la noche anterior e intentan evitarse en el hospital. Todos perciben que algo ha pasado, pero ninguno intuye lo que realmente ocurrió.

Después de que Bailey se ponga a operar, Cristina se ve obligada a cuidar al bebé de Bailey, Tucker Jr, por el resto del día. Mientras tanto, George y Meredith se encuentran aún con problemas cuando ella le confiesa a Derek que se había acostado con George. Izzie sigue cuidando a Denny hasta que comienza a tener problemas para respirar. George se hace amigo de Callie Torres.

Cuando una serie de muertes ocurren en Seattle Grace, conlleva que los médicos empiecen a ceer en supersticiones. Izzie está nerviosa por la operación de Denny. Mientras tanto, Derek y Addison discuten sobre la forma en la que deben vivir a diaro y Richard trata a una muy especial vieja amiga.

George comienza a prolongar su estancia en el apartamento de Burke, Meredith descubre un secreto sobre su padre; Bailey se preocupa de sus colegas y el doctor Burke le da a Alex una lección de modales.

Izzie y George conversan acerca de sus vidas, Addison le da a Alex la tarea de un asunto delicado y Burke se siente presionado cuando tiene que tratar a su héroe musical. La relación entre Finn, el veterinario que trata al perro de Meredith, y ella misma avanza favorablemente. Addison le dice a Alex las especialidades que tiene (min 8-9)

Los internos hacen frente a una familia que ha tenido un accidente de coche, Derek hace que sus emociones saquen lo mejor de él.

Una chica de tan solo 12 años embarazada muere en el hospital y sus padres quieren salvar al bebe. Esto provoca gran tensión entre Derek y Addison, que tiene diferentes opiniones sobre la situación.

Izzie y George asisten a Denny con la presión aumentando para encontrar un nuevo corazón. Cristina de repente se encuentra a cargo de una sala de trauma, la sobrina del doctor Webber se presenta en urgencias y Derek se enfrenta a la situación en la que la vida de un amigo está en sus manos. Al final del capítulo, Denny recibe el corazón y éste parece funcionar.

Callie enfrenta sus sentimientos por George. Meredith y Derek discuten acerca de qué hacer con su perro, ya que al conocer los resultados del estado de DOC, este debe de ser sacrificado. Además, la sobrina del Dr. Webber desea una fiesta de graduación en el hospital. Meredtih se acuesta con Derek en la fiesta y al final del capítulo Denny muere por un problema cerebro vascular.