デレクの妻アディソンが、メレディスたちと共にシアトル・グレース病院で勤務することになった。ジョージは静養中の部長ウェーバーから、病院内の噂話をかぎ回る役目を命じられる。仕事を終えたメレディスとクリスティーナが、バーで飲みながら上司との恋愛について語り合っていると、目の前でバーの店主であるジョーが発作を起こして倒れてしまう。

アディソンと緊迫した関係が続くメレディスだが、医師として彼女を慕う気持ちも芽生え始め、揺れ動く心の整理がつけられない。そんな中、デレクとアディソンの不仲を決定づけた理由が明らかになる。病院には交通事故に巻き込まれた家族が運び込まれ、インターン達は一致団結して一家を救う努力をする。

バークの子供を妊娠しているクリスティーナは、バークに打ち明けるべきかどうかをメレディスに相談する。一方アレックスとイジーはお互いの魅力を認め合うように。メレディスの母親がシアトル・グレース病院に運ばれてきたことで、メレディスの人生は更に悩みに満ちていく。そしてジョージには、気難しいメレディスの母親の面倒を見るという困難な任務が課せられる。

クリスティーナがオペの最中に倒れてしまった。体力が回復するまでに安静にと命令されるが、クリスティーナは医師としての任務を果たそうと、無理をして病院内を動き回る。更に身の回りの面倒を見るためにやってきた母親も、クリスティーナのストレスに拍車をかける。そして伝説の医師エリス・グレイを患者として迎え入れたシアトル・グレース病院は、彼女の言動に振り回されることに。

深い信仰心から、かたくなに娘の手術を拒む父親に対し、娘の命を助けたいと説得を挑むデレクとメレディス。更にメレディスは、母親の驚くべき過去を知ることになる。緊急オペのために重症の患者を手術室に搬送していたジョージとアレックスは、患者と共にエレベーターの中に閉じ込められ、その場で手術を行うとこになってしまう。

大規模な列車事故が発生し、重症の患者が次々とシアトル・グレース病院に運び込まれてきた。クリスティーナは、患者の切断された足を探すために病院内を奔走する。イジーは友情とキャリア・アップの板ばさみになって悩み、アレックスも自分が医師を目指すべきなのか自信を失い始める。そして遂にメレディスは、自分か妻か、どちらかを選んでくれとデレクに決断を迫るが・・・。

クリスティーナ、メレディス、イジーの3人は、シェーンという名の男性患者の病状解明に乗り出す。シェーンは異常に腹部が膨らみ、明らかに”妊娠”していた。アレックスは、両親の過剰な保護下にある思春期の少女を担当し、彼女との対話を通じて、イジーに対してもっと心を開くべきだと気付く。

デレクとアディソンの古い友人夫婦が、突然ニューヨークからシアトル・グレース病院にやってきた。ガンの遺伝子を恐れるあまり、過激な手術を希望する妻を巡って、デレクたち夫婦の間にも亀裂が走る。ジョージの患者は、5階から転落しながらも一命を取りとめたが、生還を喜ぶ様子がない。そしてメレディスの担当は、余命数か月の老婦人。病気の妻と残される夫がお互いを思いやる様子を見て、メレディスは切なくなる。

今年も感謝祭の季節がやってきた。インターンたちはそれぞれの方法で休日を過ごすことに。ジョージはオマリー家恒例イベントの七面鳥狩りに、いやいや連れ出される。感謝祭を祝う気分になれないメレディスは出勤し、16年間も植物状態にあった男性患者が目覚める瞬間に立ち会うことになる。

デレクと分かれた淋しさを紛らわせるために、ジョーの店で出会った男性と一夜限りの情事を重ねるメレディス。しかしある日、前日ベッドを共にした男性が異様な性的症状を訴えて病院に現れ、仲間やデレクの前で大恥をかく羽目に。五つ子を身ごもった妊婦は、赤ん坊の状態やリスクの高い出産に対し、心身ともに疲労していく。そしてイジーは、ついにアレックスと結ばれようとしていたが・・・。

心臓移植を必要とする患者の少年が、自分には人の心臓をもらう価値はないと手術を拒む。担当のクリスティーナは少年の心境が理解できず、バークと衝突する。医師免許の再試験にチャレンジするアレックスを見て、仲間たちは試験勉強に協力する。一人だけ反発するイジーに対しメレディスは、クリスマスを祝う精神でアレックスを応援するべきだと話す。

アレックスのことがまだ断ち切れずにいたイジーに、新たな出会いが訪れる。相手はデニー・デュケットという心臓移植を待つ患者だった。一方ジョージの担当は、多感なティーンエイジの女の子。彼女が半陰陽であることが判明し、ジョージは、自分を異質だと感じる患者と、真実を隠そうとする両親との間に挟まれて悩む。

引き続き上司との恋愛に悩むメレディスとクリスティーナは、お互いに本音を隠しながら平静を装う。病気の症状がないにもかかわらず、シアトル・グレース病院からの退院を拒み続ける老婦人の対応を任されたジョージは、彼女に振り回されてヘトヘトに。そしてとうとうアレックスの手元に、試験の結果を告げる通知が届く。

シアトル・グレース病院の看護婦たちが、ストライキに突入した。病院内に残された医師たちは、人手不足の中でなんとか業務をこなさなければならない。そんな中メレディスは、ベットに置き去りにされたまま呼吸困難に陥った老婦人を見つけ処置を施すが、居合わせた患者の友人たちに「余計なことをした」と逆に非難されてしまう。妊娠した若い女の子を担当することになったイジーは、彼女に若い頃の自分の姿を重ねてしまい・・・。

朝目覚めた瞬間に、「今日はイヤな1日になるかも」という思いが頭をよぎったメレディス。悪い予感は的中し、胸部に原因不明の損傷を抱えた患者が搬送されてきたことをきっかけに、シアトル・グレース病院全体が重大な危機にさらされる出来事が起きる。病院内に不吉な緊張感が漂い始める中、陣痛が始まったベイリーが入院してくるが・・・。

患者の体内にある砲弾に爆発の危険性があることが判明し、シアトル・グレース病院内には「コード・ブラック」と呼ばれる緊急事態宣告が下された。爆弾処理班が到着したにも関わらず、事態は深刻さを増していく。事件の渦中に取り残されたメレディスは、処理班と共になんとしても爆発を阻止しなければならない重圧に耐えていた。その頃全員が避難した病院のオペ室で、デレクがある男性の命を救うために一人で闘っていた。

平穏を取り戻そうとしていたデレクとアディソンの前に、突然アディソンの浮気相手のマークが現れる。整形外科医のマークは、デレク夫妻だけでなく、シアトル・グレース病院にも紛争を巻き起こしてしまう。クリスティーナの隠し事はとうとうバークの耳に入ってしまい、メレディスは母親の過去にまつわる疑問点を追求し始める。そしてジョージは、ついにメレディスに想いをぶつけるが・・・。

一夜を共にし、気まずい朝を迎えたメレディスとジョージ。マークがシアトルに来たことで、デレクとアディソンの間もぎくしゃくする。そんな中、以前シアトル・グレース病院で治療を受けたデニー・デュケットが救急搬送されてくる。前回もデニーを担当していたイジーは動揺を隠せず、彼に付きっきりに。それを見て、アレックスは不満を募らせてしまう。

ジョージと寝てしまったことに、強い罪悪感を抱くメレディス。何度も仲直りを試みるが、ジョージは一言も口をきこうとしない。ベイリーは、産休中にも関わらず赤ん坊を連れて出勤し、救急患者の手術を執刀する。一方、心臓移植を待ち望むデニーのことで頭がいっぱいのイジーは、ついアレックスをないがしろにしてしまう。

朝のオペで立て続けに4人が死亡。病院内で囁かれる迷信から”今日中にあと3人死ぬ”という噂が広まり始めた。ウェーバー部長のもとには、古い付き合いの友人が肝臓を患って入院してくる。彼女は、ウェーバーがエリスとの不倫に悩み酒に溺れていた時期に、断酒を助けた相談役でもあった。一方、同棲中のクリスティーナとバークは、新しい同居人を巡って対立することに。

父親について新たな事実を知ったメレディス。バークの厚意に甘えて居候を続けるジョージ。産休から復帰したベイリーは、母親になったことで自分の威厳が失われたのではという不安にかられる。患者への接し方についてバークから厳しい忠告を受けるアレックスをよそに、イジーはデニーの部屋を頻繁に訪れて親交を深めていく。そひてメレディスは、愛犬ドクのかかりつけの動物病院でハンサムな獣医師フィンと出会う。

新たなガールフレンドができたジョージの私生活は謎だらけ。何も話してくれないことに腹を立てたイジーは、暇を見つけては、ジョージを問い詰める。アディソンはアレックスを伴い、ある妊婦の帝王切開手術を行うが、実は手術前に、患者からある頼み事をされていたのだった。憧れのバイオリニストのオペを担当することになったバークには、重いプレッシャーがのしかかる。そして、フィンからデートに誘われたメレディスは・・・。

交通事故に巻き込まれた一家がERに搬送されてきて、インターンたちはそれぞれの対応に追われる。フィンのアパートでメレディスを目撃したデレクは、病院でも感情的になりメレディスに厳しく当たる。携帯用の補助人工心臓を付け、無理に動き回ろうとしたデニーは病院内で倒れてしまう。担当のバークとイジーは、退院を希望するデニーに対し、補助人工心臓の限界を説明する。

相変わらず冷戦状態のデレクとメレディス。レストランで銃の乱射事件が発生し、グレイス病院に撃たれて負傷した従業員たちが続々と運ばれてくる中、バークは脳死状態の患者の心臓を受け取りに、他の病院へヘリコプターで向う。受け取りにいった心臓をデニーに移植する予定だと知ったイジーは、「デニーの担当になりたい」とベイリーに懇願。彼女は私的な感情を出さないことを条件に担当を許可する。

デニーの心臓移植を巡ってトラブルが相次ぐ中、残された時間は刻々と過ぎていく。慌しさを増すシアトル・グレース病院では、クリスティーナがベイリーからERの単独担当を命じられ、喜び勇んで張り切るが、これは別の理由があった。デレクは、流れ弾を受け瀕死で手術台に横たわった最大のライバルでもある友人を前に、必死に冷静さを取り戻そうとする。

長く緊張した夜が明けた。デニーの件を受け、事実の解明に乗り出したウェーバーは、メレディスたち5人を部長室に呼び、真実を話すよう厳しく迫る。ジョージの真意がわからずに苛立つカリーは、やっと彼の口から自分に対する想いを聞く。入院中のウェーバーの姪のために病院内開かれたプロムの喧騒の中、お互いを避けていたメレディスとデレクは、ついに本心をぶつけあうが・・・。