Owen und Amelia genießen ihre Hochzeitsfeier. April und Jackson sind inzwischen frisch gebackene Eltern einer süßen Tochter, Harriet Kepner-Avery, geworden. Aber schon bald geraten April und Catherine wegen Harriet aneinander. Nach Alex’ Attacke muss DeLuca in die Notaufnahme. Bailey ist entsetzt und versucht herauszufinden, was zwischen den beiden Männern passiert ist. Während Meredith in ihrer Loyalität zu Alex zerrissen ist, gelingt es Jo noch immer nicht, die Wahrheit über ihre Vergangenheit zu sagen.

Alex muss vor Gericht, ihm droht eine Haftstrafe. Bailey kann noch immer nicht verstehen, wie Alex wieder in sein aggressives Verhaltensmuster zurückfallen konnte. Inzwischen ist DeLuca wieder zurück an seinem Arbeitsplatz. Meredith versucht zwischen Alex und DeLuca zu vermitteln, hat damit aber wenig Erfolg. Inzwischen kümmert sich Jackson um seine kleine Tochter, während April noch für einige Zeit im Krankenhaus bleiben muss. Der Abschied von ihrem Baby fällt ihr sehr, sehr schwer.

Arizona kommt zurück und erfährt mit Entsetzen, was ihrem Untermieter Andrew widerfahren ist. Noch viel schlimmer aber findet sie, dass Alex mit seinem Angriff aus Andrew seine Karriere aufs Spiel gesetzt hat.

Maggie ist zerknirscht über Nathans Absage. Bei der Arbeit versucht sie sich nichts anmerken zu lassen, doch sie hegt immer noch Hoffnungen. Meredith will Nathan überzeugen, Maggie eine klare Ansage zu machen.

In der Notaufnahme landet derweil eine Familie, die während eines Trauerzugs angefahren wurde. Gleichzeitig wird die Unfallverursacherin eingeliefert, eine schwangere Frau. Bald wird klar, dass diese zur gleichen Familie gehört, aber schon Jahre keinen Kontakt mehr mit ihr hatte. Da erleidet die Mutter der Familie einen Herzstillstand. Als die Ärzte sie für tot erklären, geschieht ein Wunder.

Ein Paar wird nach einem Absturz mit einem Segelflugzeug eingeliefert. Bei der Frau sind sich Meredith und Owen uneinig darüber, ob sie eine Operation benötigt. Nathan stellt sich in der Diskussion auf Merediths Seite, doch bald schon geht es der Patientin bedeutend schlechter. Meredith befürchtet, dass Nathans Meinung getrübt war durch die Affäre zwischen ihnen. Darüber streiten sie und Nathan sich heftig.

Alex muss derweil in der Klinik unten durch. Als ihm sein Chef befiehlt, eine junge Alkoholikerin zu entlassen, wird er skeptisch wegen ihrer Symptome und kann bald zeigen, dass er ein richtig guter Arzt ist.

Bei Amelia und Owen steht eine erste Ehekrise an. Amelia hat das Gefühl, ihren Mann zu wenig gut zu kennen und stellt ihm Fragen über sein Leben. Fast nebenbei nähern sich dabei Nathan und Owen an, denn schließlich kennt fast niemand im Ärzteteam Owen so gut wie Nathan.

April hat nach der Baby-Pause ihren ersten Arbeitstag. Eigentlich sollte Jackson auf Harriet aufpassen, der wird aber zu einem dringenden Fall gerufen. Und so bietet sich kurzerhand Owen als Babysitter an. Er ahnt nicht, dass Amelia vermutet schwanger zu sein. Doch sie weiß nicht, wie sie Owen davon erzählen soll. Währenddessen lässt Riggs nicht locker, er flirtet weiterhin mit Meredith. Und Bailey ist gut aufgelegt. Sie hat für eine ältere Patientin, die über drei Jahre auf der Warteliste stand, eine Spenderleber organisiert.

Alex hat einen Termin vor Gericht. Er ist ziemlich nervös. Obwohl Meredith Alex vorschlägt, ihn zu begleiten, schlägt er das Angebot aus. Währenddessen ist Maggie ganz begeistert von ihrer neuen Assistenzärztin. Arizona staunt nicht schlecht, als es sich dabei um Dr. Leah Murphy handelt. Richard hat sie wieder ins Ausbildungsprogramm zurück geholt, da Murphy sich inzwischen einen guten Ruf als Ärztin erworben hat. Und Catherine stellt Bailey in bezug auf Alex ein Ultimatum. Sie soll endlich einen neuen Kinderarzt einstellen.

Auf Catherines Wunsch hin, soll das Ausbildungsprogramm des Krankenhauses überprüft werden. Obwohl Dr. Webber die Leitung inne hat, wird er darüber nicht informiert. Als externe Beraterin wird Dr. Eliza Minnick eingeladen. Die soll sich vorerst nur mal umsehen und evaluieren, um so einen aktuellen Eindruck zu bekommen. Doch schon bald sorgt Dr. Minnick mit ihren Einmischungen für Unruhe unter den Oberärzten. Und April hat sich bei einer Dating-App angemeldet und bekommt laufend Anfragen.

Owen, Meredith und Stephanie haben bereits einen anstrengenden Arbeitstag hinter sich und leichte Erschöpfung macht sich breit. Doch als ein schwer verletzter Mann eingeliefert wird, müssen die drei eine langwierige Notfall-OP durchführen. Tatkräftige Unterstützung bekommt das Team von Dr. Webber. Da von dem Unfallopfer keinerlei Daten bekannt sind, möchte Webber ein Experiment starten: Jeder soll dem Patienten gewisse Eigenschaften zuschreiben. Je menschlicher der Patient erscheint, desto höher ist das Engagement der Ärzte, das Leben des Mannes zu retten.

Alex Prozess steht kurz bevor. Und Alex sieht sich schon ins Gefängnis wander. Meredith versucht alles, ums ihren Freund zu stützen und seine Kampfgeist zu wecken. Doch bevor es soweit ist, muss Alex noch eine große Entscheidung für seine Zukunft treffen. Nach einem großen Gebäudeeinsturz werden die vielen Opfer ins Krankenhaus gebracht, dass schon bald überfüllt ist. Und Richard will endlich endlich Antworten von Bailey bekommen.

Bailey, Arizona und Jo werden in ein Hochsicherheitsgefängnis gerufen. Dort sollen sie das Ungeborene der 16-jährigen Insassin Kristen Rochester untersuchen. Die junge Mutter entpuppt sich aber schon beim ersten Kennenlernen als äußerst gewaltbereit. Aus Frust über die karge Essensration, die sie erhalten hat, greift Kristen die Gefängnisärztin an und bricht ihr einen Finger. Eine überlebenswichtige Operation, die ihr ungeborenes Kind retten soll, gerät durch Kristens Unberechenbarkeit prompt zum Spießrutenlauf.

Unter der Ärzteschaft formiert sich Widerstand gegen die neue Ausbilderin Eilza Minnicks. Während April, Jackson und Arizona ihre Abneigung offen zur Schau stellen wollen, plädiert Webber für eine verdeckte Vorgehensweise. Elizas erster offizieller Arbeitstag soll so hürdenreich wie möglich gestaltet werden, damit sie recht bald selbst aufgibt. Steph gerät zwischen die Fronten, als es zwischen Owen und Amelia zu einer Ehekrise kommt. Indes begibt sich Meredith auf die Suche nach dem verschwundenen Alex.

Die nächste Stufe von Elizas Ausbildungsprogramm tritt in Kraft. Es soll Assistenzärzten ermöglichen, unter der Aufsicht eines Oberarztes völlig selbstständig eine Operation durchzuführen. Während der Nachwuchs von der großen Chance begeistert ist, melden die erfahrenen Chirurgen massive Bedenken an. Ben soll seinem ersten „Soloflug“ ausgerechnet unter Webber absolvieren, der gerade mit Bens Frau auf Kriegsfuß steht. Ein rauer Wind weht auch April entgegen, als sie für eine Beförderung Webber in den Rücken fällt.

Trotz Widerstand von allen Seiten, geht Dr. Minnick in die zweite Runde ihres neuen Lehrprogramms. Jede Woche sollen zwei Assistenzärzte selbständig eine Operation leiten. Die erste Operation läuft allerdings sowohl für Ben als auch Stephanie nicht wie geplant.

Als April während Merediths Suspendierung deren Job übernimmt, zeigen die Kollegen ihr die kalte Schulter und stehen weiterhin für Dr. Webber ein.

Dr. Bailey versucht Meredith zu überzeugen, ihre Arbeit im Krankenhaus wieder aufzunehmen, doch die bleibt sturr und unterstützt weiterhin Dr. Webber.

Beiley ist nicht vor Ort, um in einer kritischen Situation eine Entscheidung zu treffen: bei einer Nierentransplantation ist die einzige verbleibende Niere einer Mutter nicht überlebensfähig. Wer bekommt die gesunde Niere? Mutter oder Sohn?

Auch Alex ist nach seiner Rückkehr kein Fan von Minnicks Lehrprogramm. Arizona muss ihre Gefühle für die Ausbilderin vor den Kollegen verstecken.

Richard und Catherine haben durch unterschiedliche Ansichten bezüglich Minnicks Lehrprogramm Eheprobleme, die sich auch auf ihre Arbeit auswirken. Bei einer Operation zusammen mit April und Jackson vergessen die vier bei all den Diskussionen ihren eigentlichen Job und müssen von Ben zurechtgewiesen werden.

Alex und Riggs vertreten bei einem Fall unterschiedliche Vorgehensweisen, DeLuca gerät zwischen die Fronten. Meredith macht Riggs klar: Aus ihnen kann nur etwas werden, wenn er sich nicht gegen ihre Freunde stellt.

Richard macht unterdessen eine enttäuschende Entdeckung.

April und Jackson reisen nach Montana, um in einem der Avery-Krankenhäuser eine Kehlen-Transplantation durchzuführen. Als jedoch eine Verletzung an der Spenderkehle festgestellt wird, kommt eine Transplantation nicht mehr in Frage.

April und Jackson arbeiten an einer Lösung, bei der das junge Mädchen nicht auf ihre Stimme verzichten muss. Jackson hat jedoch keinen klaren Kopf, da er eigentlich aus einem ganz anderen Grund in Montana ist: Sein Vater besitzt eine Kneipe in der Nähe.

Maggies Mutter Diane ist zurück in Seattle, um ihre Operation bei Jackson durchzuführen. Dabei muss Maggie die bittere Nachricht darüber verkraften, dass es sich nicht um das Einsetzen eines Brust-Implantats, sondern um die Bekämpfung des Brustkrebs handelt.

Amelia ist zurück im Krankenhaus und konfrontiert Owen damit, sich von ihm eingeengt zu fühlen. Meredith und Riggs verabreden sich für ein Date.

Maggie scheint nach so kurzer Zeit schon gut den Tod ihrer Mutter verkraftet zu haben und beginnt wieder zu arbeiten. Doch Amelia und Meredith haben so ihre Bedenken. Im Krankenhaus ist Maggie von einer komplizierten OP am Herzen eines Ungeborenen fasziniert und reißt den Fall an sich. Und Nathan wird zufällig Zeuge, wie Arizona gemeinsam mit Eliza im Krankenhaus eintrifft. Ist nun das Geheimnis der beiden gelüftet?

Meredith und Nathan geraten auf einem Langstreckenflug in schwere Flugturbulenzen. Dies ruft natürlich bei Meredith schreckliche Erinnerungen hoch! Sie hat allerdings nicht viel Zeit, um darüber nachzudenken, muss sie sich doch um einen schwer kranken Fluggast kümmern. Außerdem nützt Nathan die Situation aus, um Meredith zur Rede zu stellen. Er möchte wissen, warum sie sich gegen ihre Gefühle stellt.

Meredith will Maggie endlich von sich und Nathan erzählen. Mit Alex Hilfe will sie die richtigen Worte finden, um Maggie nicht zu verletzen. Doch sie muss die Aussprache mit ihrer Schwester verschieben. Zuerst muss noch gemeinsam mit Nathan eine Pressekonferenz absolvieren. Dabei wird sie von Maggie beobachtet, wie vertraut die beiden mit einander umgehen. Inzwischen versuchen April und Bailey bei Catherine und Webber zu vermitteln.

Die Vergabe der Fellowships steht an und Eliza, Richard und Bailey müssen gemeinsam entscheiden, wer die aussichtsreichsten Kandidaten sind. Erstmalig gelingt es Richard und Eliza zusammen zu arbeiten. In der Zwischenzeit müssen sich Alex und Stephanie mit einem moralischen Dilemma herumschlagen. Der kleine Liam würde dringend eine Behandlung brauchen, doch seine Eltern lehnen den Eingriff aus religiösen Gründen ab.

Ein verliebtes Pärchen ist in einen Autounfall verwickelt und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Stephanie wird dem Patienten Keith zugeteilt, der vor kurzem eine Straftat begangen hat. Die nichts ahnende Steph wird so in ein brenzlige Situation hineingezogen, bei der es rasch um Leben und Tod geht. Und Owen bekommt von der Army eine überraschende Neuigkeiten präsentiert. Die sein bisheriges Leben vollkommen verändern wird.

Im Krankenhaus gab es eine riesige Explosion. Alle geben ihr Bestes, um die Situation wieder unter Kontrolle zu kriegen. Allerdingt scheint Avery der Einzige zu sein, der fieberhaft nach Stephanie sucht! Obwohl eigentlich Dr. Minnick offiziell mit dieser Aufgabe betraut wurde. Außerdem sucht Meredith nach der kleinen Erin, die ebenfalls verschwunden ist. Inzwischen machen sich Owen und Amelia auf den Weg, um Megan abzuholen.