Drei Monate sind seit dem dramatischen Tunneleinsturz vergangen. Mittlerweile befindet sich April wieder auf dem Heimweg nach Seattle. Wie wird Jackson auf ihre Ankunft reagieren? Bailey verfolgt weiterhin ihren Traum Chefin der Chirurgie zu werden und während Arizona nach einem Mitbewohner sucht, macht Meredith ihre neue Lebenssituation zu schaffen. Unterdessen kämpfen die Ärzte um das Leben zweier Mädchen, die gemeinsam Selbstmord begehen wollten.

Durchaus positiv gestimmt beginnt Bailey ihren ersten Tag in neuer Position. Doch schon bald bekommt sie den Druck zu spüren der nun auf ihr lastet und auch Meredith hat mit der Vielzahl ihrer Aufgaben zu kämpfen. Derweil hofft April ihre Probleme mit Jackson in den Griff zu bekommen, während Amelia versucht ihre Beziehung mit Owen zu definieren.

Ein komplizierter Fall hält Alex emotional auf Trapp. Zusätzlich wird er von Jo mit einem Ereignis aus seiner Vergangenheit konfrontiert. Jackson ist weiterhin sehr verletzt und blockt jegliche Annäherung seitens April ab. Die Hochzeitseinladung eines Ex-Freundes bringt Maggie dazu ihre früheren Lebensentscheidungen zu überdenken.

Owen möchte, dass die Anfänger lernen Todesnachrichten zu überbringen, was vor allem bei Meredith schlecht aufstößt. April und Arizona beschließen derweil ihre jeweiligen Ex-Partner füreinander auszuspionieren, doch die Geschichte eines älteren Patienten verändert Arizonas Denkweise. Meredith, Amelia und Maggie vergessen beinahe die Dinnerparty, zu der sie ihre Freunde eingeladen hatten. Am Ende wird Meredith von einem unerwarteten Gast überrascht.

Es geht chaotisch zu auf der Dinnerparty im Hause Grey. Alex bemerkt, dass mit Meredith etwas nicht stimmt, während Callie allen ihre neue Freundin vorstellt. Vor allem Arizona ist merklich nervös. Nachdem Maggie die Party kurzerhand verlässt, übernimmt April das Kommando in der Küche, um sich von Jackson abzulenken.

Penny, die neue Freundin von Callie, tritt ihre Stelle im Krankenhaus an und wird ausgerechnet Meredith zugeteilt. Zudem taucht ein weiterer neuer Arzt auf, der einen schwierigen Fall mitbringt. April ist mit diesem aus ihrer Zeit in Jordanien vertraut und freut sich, dass sich Jackson der Sache annimmt. Unterdessen sorgt ein Patient ungewollt für Gesprächsstoff, als herauskommt, dass er versehentlich ein Sextape an alle seine Bekannten verschickt hat. Und Dr. Webber kommt seiner Tochter Maggie endlich ein großes Stück näher.

Als ein langjähriger Nierenpatient endlich eine Transplantation bekommen soll, eilen die Ärzte, welche zusätzlich mit zahlreichen privaten Problemen zu kämpfen haben, ins Krankenhaus. Während Arizona den ersten Schritt zurück ins Dating-Leben wagt, möchte Bailey, dass Jackson wieder auszieht und droht Ben mit Sexentzug. Owen ist von dem neuen Arzt Nathan überhaupt nicht begeistert und ein Date mit Jackson verläuft anders als April erwartet.

Während alle darüber spekulieren, was zwischen Owen und Nathan vorgefallen ist, werden einige verletzte Feuerwehrmänner ins Grey Sloan Memorial Hospital eingeliefert. Maggie fällt es schwer sich Andrew gegenüber professionell zu verhalten und Jackson erkundigt sich bei Callie über ihre damalige Paartherapie mit Arizona. Derweil kämpft Jo mit ihrer Eifersucht gegenüber Alex und Meredith.

Meredith erleidet einen erneuten Schicksalsschlag, als sie brutal von einem Patienten attackiert wird. Das gesamte Ärzte-Team kämpft um ihr Leben. Penny, die Meredith aufgefunden hat, kümmert sich sehr um sie. Aber vor allem Alex weicht ihr nicht von der Seite. Amelia macht sich derweil Vorwürfe und gibt sich eine Mitschuld an Meredith’ Zustand.

Direkt vor der Notaufnahme explodiert ein Krankenwagen. Die Ärzte haben alle Hände voll zu tun, die verwundeten Sanitäter zu versorgen. Owen und Nathan kommen sich bei einer Behandlung schon wieder in die Haare, doch keiner von beiden will sagen, was ihre Freundschaft zerstört hat. Alex bekommt es unterdessen mit der selbstbewussten 15-jährigen Krebspatientin Maya zu tun, die seine Behandlung ablehnt. Und Meredith muss zum Psychologen, um ihr Trauma aufzuarbeiten.

April und Jackson sind drauf und dran die Scheidungspapiere zu unterschreiben. Doch wie konnte es so weit kommen? Wie konnte die Ehe, die begann wie im Märchen, in so einer Katastrophe enden? Brachte allein der Tod ihres ungeborenen Babys sie auseinander? Und ist die Scheidung wirklich das Ende?

Der Patient von Merediths erster Operation als Assistenzärztin wird erneut mit einem Aneurysma im Grey Sloan Memorial Hospital eingeliefert – und Amelia übernimmt den Fall. Während Maggie befürchtet, dass Richard über ihre Beziehung zu Andrew Bescheid weiß, denkt Arizona darüber nach sich wieder zu verabreden.

Meredith, Bailey, Jackson, Callie und Jo fahren in ein Militärkrankenhaus um eine hochriskante Operation an einem Veteran mit fortgeschrittenem Hirntumor durchzuführen. Im Grey Sloan Memorial Hospital geht es derweil ebenfalls hoch her. Andrew hat keine Lust mehr auf Maggies Versteckspielchen, Ben lässt sich zu einer impulsiven chirurgischen Entscheidung hinreißen und eine Gruppe Cheerleader sorgt für Chaos in der Notaufnahme.

Richard bringt alle aus dem Konzept, als er auf eine Neuverteilung der Assistenzärzte auf die verschiedenen Spezialgebiete verlangt. Arizona muss ein hohes Risiko bei einer Frau eingehen, die mit Vierlingen schwanger ist. Währenddessen ist April mit einer schwierigen Entscheidung konfrontiert.

April hat sich dazu entschieden, Jackson von ihrer Schwangerschaft zu erzählen. Alex muss in einer OP die Transplantation von gleich drei Organen auf einmal gelingen. Während Meredith ein Date in Betracht zieht, haben Maggie und Andrew ihre Beziehung endlich öffentlich gemacht. Allerdings besteht er darauf keine Sonderbehandlung zu erhalten.

Als Meredith den nächsten Schritt mit Will wagt bereut sie es kurz darauf wieder. Maggie spürt, wie Andrew und sie sich voneinander entfernen und auch Amelia denkt über ihre Beziehung zu Owen nach. Als plötzlich Catherine Avery in Seattle auftaucht, ist das Chaos in Aprils und Jacksons Leben perfekt.

Eine 14-Jährige kommt wegen eines starken Hustens ins Spital. April sieht sofort, dass das Mädchen schwanger ist. Jenny will auf gar keinen Fall, dass ihre Mutter davon erfährt. Als April und Arizona entdecken, dass Jenny ein Aneurysma hat, sind sie sich nicht einig, ob sie Jennys Wunsch nachkommen können.

Amelia, Penny und Stephanie behandeln derweil einen Gitarristen mit Multipler Sklerose, der geradezu unverschämt mit Stephanie flirtet. Diese aber ist mit etwas anderem beschäftigt: Wie alle Assistenzärzte hat sie sich für ein Stipendium in New York beworben, das nur einer bekommen kann.

Jackson ist schockiert, dass seine Mutter gerichtlich gegen April vorgehen will. Und Maggie versucht sich noch immer als Kitt zwischen Amelia und Meredith, während Meredith wieder einmal zwischen Nathan und Owen steht.

Ein Kind verschwindet im Grey Sloan Memorial Hospital. Bailey beschliesst, einen generellen Alarm auszulösen, weil Alex vermutet, dass der Vater des Knaben ihn entführt hat. Als der Kleine kurz darauf gefunden wird, scheint alles wieder beim Alten zu sein.

Doch weil er durch den Alarm eingesperrt wurde, erlebte Ben einen Notfall. Er nahm einen Notfall-Kaiserschnitt vor in der Hoffnung, das Leben von Frau und Kind zu retten. Nun aber schweben beide in Lebensgefahr. Bailey versucht herauszufinden, wie es zu dieser Situation kommen konnte. Sie befragt alle Beteiligten. Hat Ben eine Grenze überschritten oder einfach das Richtige getan?

Miranda und Ben erleben ihre grösste Krise. Um nach Bens misslungener Notoperation an einer Schwangeren eine Entscheidung treffen zu können über Bens Zukunft, nimmt Miranda Maggie, Meredith und Owen als Beratungsteam zur Hilfe. Sie befragen Ben zum genauen Hergang der Notoperation. Um sich abzulenken, betreut Miranda die Tochter der verstorbenen Frau, die kurz davor steht, auch ihren Vater zu verlieren.

Penny hat ein Stipendium bekommen, dafür müsste sie aber für mindestens ein Jahr nach New York. Hält ihre Beziehung zu Callie dies aus? Und Jackson und April geraten aneinander, als sie beide den gleichen Patienten operieren wollen.

Stephanie hat sich auf einen Flirt mit dem Gitarristen Kyle eingelassen, der noch per SMS stattfindet. Als er sie treffen will, bekommt sie kalte Füsse. Dann behandeln sie und Meredith ausgerechnet eine Frau, die ihren Freund noch nie persönlich getroffen hat. das macht Stephanie nachdenklich.

Zwei Mütter suchen indessen ihre Söhne, die bei einer Schiesserei verletzt worden sein sollen. Als die beiden im Notfall auftauchen, wird klar: Der eine Achtjährige hat den anderen angeschossen. Der Vorfall sorgt im Team für eine heftige Diskussion über Waffenbesitz, vor allem zwischen Jo und Alex.

Nach einem Monat hat Ben genug von seiner Arbeitspause. Er will unbedingt arbeiten, doch Miranda bleibt hart. Und Arizona stellt Callie zur Rede. Sie will auf gar keinen Fall, dass Callie ihre gemeinsame Tochter mit nach New York nimmt.

Stephanie bringt den Gitarristen und MS-Patienten Kyle Diaz ins Spital, weil er erneut ein Zittern in den Händen hat. Doch als sie mit Amelia zusammen eine Diagnose stellen will, gibt diese ihr klar zu verstehen, dass sie keinen Patienten behandeln dürfe, mit dem sie ausgeht. Da hat Amelia selbst es einfacher, weil sie nur mit einem anderen Arzt schläft. Zunächst bucht Amelia die Nacht mit Owen als einmalige Sache ab; doch dann merkt sie, dass da noch mehr ist.

April gibt sich derweil in Arizonas Hände und lässt sich untersuchen. Beim Ultraschall entdeckt Arizona etwas Beunruhigendes. April gerät außer sich. Und Callie versucht verzweifelt, Verbündete zu finden für ihren Streit mit Arizona.

Arizona und Callie können sich nicht einigen, bei wem ihre Tochter Sophia in Zukunft leben soll und gehen vor Gericht. Nun werden viele ihrer Kollegen am Grey Sloan Memorial Hospital gezwungen, Partei zu ergreifen. Andrew, Richard, Miranda und Owen müssen zudem vor Gericht aussagen, zudem auch Penny. Callies und Arizonas Anwältinnen kämpfen mit den fiesesten Mitteln.

Im Operationssaal wird Arizona derweil schmerzlich vermisst, als ein schwangerer Teenager mit Verletzungen am Bauch eingeliefert wird. Alex und April wollen um alles in der Welt verhindern, dass das Kind zu früh geboren wird. Als sie nicht weiterwissen, rufen sie Arizona an, die gerade im Zeugenstand steht. Kann sie den Gerichtssaal verlassen, ohne den Eindruck zu erwecken, ihre Arbeit sei ihr wichtiger als ihr Kind?

Amelia und Owen sind überglücklich zusammen und reden sogar über eine gemeinsame Wohnung und Heirat. Bei all den anderen Paaren am Grey Sloan Memorial Hospital kriselt es. Zwischen Miranda und Ben herrscht nach wie vor eisige Kälte. Penny und Callie kommen nicht darüber hinweg, dass Callie den Streit um das Sorgerecht ihrer Tochter verloren hat, und Alex versteht nicht, warum Jo ihn nicht heiraten will. Und auch bei Stephanie laufen die Liebesdinge schief. Kyle will nicht mehr mit ihr sprechen. Als sie erfährt, das Amelia eine weitere, riskante Operation plant, mischt sie sich ein – auf privater wie auf beruflicher Ebene.

Derweil wird ein Junge in den Notfall gebracht. Er war ohnmächtig geworden, obwohl er lediglich an einer Streptokokken-Infektion leidet. Meredith befürchtet etwas Schlimmeres.