クリスティーナが病院を去った。クリスティーナをまだ愛している外科部長のオーウェンは仕事に打ち込むことで彼女を忘れようとする。デレクは、政府からのオファーで国立衛生研究所の仕事のためワシントンD.C.に移ると決めたが、メレディスはそれを拒否する。デレクは単身で旅立ち、シアトルと遠距離を行き来する夫婦生活が始まった。 ある日、シアトルからワシントンへ向かったデレクの車が事故に巻き込まれたと連絡を受けたメレディスは子どもたちを連れて病院に駆けつけるが…。

末期の肺ガンで入院していた80代の女性が心静止状態となり、駆けつけたマギーが蘇生に成功した。母の延命を望んでいた娘はマギーに感謝するが、意識を取り戻した老婦人は「今度は死なせてちょうだい」とマギーに訴える。間もなくして彼女の容態は悪化、再び危篤状態に陥ってしまう。電気ショックを与えて蘇生を試みるメレディスを制止するマギー。事情を知らないメレディスは彼女の態度に憤り、無言で病室を後にする。そんなメレディスの姿を見つめるマギーは、自らの出自を彼女に明かそうと心に決め…。

新理事を選ぶ会議が行われる日の朝。メレディスは「新しい心臓外科チーフが私の妹かも」と、アレックスに打ち明ける。驚いたアレックスは、病院のデータベースにアクセスしてマギーの個人情報を入手しようと動き出す。すると、メレディスの母エリスがかつて病院に救急搬送された際に、妊娠していたことが判明。メレディスは当時エリスと交際していたリチャードを呼び出すが、彼はマギーが自分の娘だということを本人に言えず思い悩んでいることを知る。一方、カリーはオーウェンに誘われ、戦争で負傷した退役軍人と面会し…。

マギーが自分の妹だと信じられないメレディスは、母エリスがマギーを身ごもった頃のことを思い出そうとしていた。そんな中、ワシントンD.C.行きを断念したデレクと口論になった彼女は、「お母さんにそっくりだ」と彼に言われてショックを受ける。一方、病院での人間関係に悩んでいたマギーは辞職を決意。ベイリーからマギーへの説得を頼まれたリチャードは「私には何もできん」と、言い放つ。そしてエリスの不倫相手だったリチャードは波乱に満ちた彼女との日々を振り返り、別れを決意した理由をメレディスに告白する。

メレディスとマギーの関係が改善しはじめていると感じたデレクは、マギーを自宅に招いて食事会を開こうと提案する。気乗りしないままマギーを誘うメレディス。すると、何も知らないデレクはマギーと仲たがいしているリチャードにも声を掛けてしまい…。その頃、カリーと別れることになったアリゾナは、結婚生活より仕事を選んだからにはフェローシップをやり遂げるしかないと決意を固め、ハーマンの理不尽な仕打ちに耐えながらも胎児外科の勉強に励んでいた。そんな彼女に、ハーマンはある重大な秘密を打ち明ける。

アパートの火災で重傷を負った老夫婦が病院に搬送されてきた。頭蓋骨を骨折した妻ハティの手術を担当することになったアメリアは、老夫婦の娘サラに治療についての説明を始めようとしていた。しかし、サラはいきなり担当医を別の医師に代えて欲しいと言い出す。実はサラとアメリアは、依存症を克服するための集会で顔を合わせた過去があるという。アメリアがかつて薬物依存症だったことを知った外科部長のオーウェンは、緊急理事会を招集する。一方、険悪な仲だったメレディスとマギーは、次第に打ち解け始めていき…。

脳と心臓に重篤な病変が見られる感染症患者の治療を巡ってデレクとマギーが対立。意見を求められたメレディスはマギーの治療方針を支持する。だが、同じくコンサルを依頼されたリチャードはデレクを支持。対立が続く中、デレクは大統領の特別補佐官から、ワシントンD.C.での仕事を引き受けて欲しいと改めて頼まれる。同じ頃、ハントとカリーによってロボット義足の被験者に選ばれた青年が、義足のテスト中に転倒して昏睡状態に陥ってしまう。責任を感じたカリーは、プロジェクトから降りたいとオーウェンに申し出る。

激しい口論の末、デレクが家を出て行ってしまった翌日。車ごと川に転落した母子が病院に運び込まれ、メレディスは母親のオペを担当することに。わが子2人を道連れに母親が自殺を図ったものと思われたが、自身も母であるメレディスは自殺説に疑問を感じ始める。一方、お腹の子が骨形成不全症だと知ったエイプリルは、悲しみから目を背けるように患者たちの治療に没頭していた。また胎児外科では、末期の脳腫瘍を患っていることを隠して仕事を続けるハーマンに苛立ちを隠せないアリゾナが、手術をするように勧めるが…。

デレクのいない夜に慣れることができないメレディスは、募る孤独感に耐えかねていた。そんな中、彼女はベイリーとともに下大静脈肉腫を患う女性のオペを担当。ところが、女性の腫瘍が予想を超える速さで成長していたため、メレディスたちは手術の中断を余儀なくされ…。その頃、エイプリルはお腹の子の症状を詳しく知るために検査を受けていた。たとえ症状が深刻でも彼女は子供を産むつもりでいたが、夫のジャクソンは中絶を提案。話し合うことさえ拒むエイプリルを前にして、ジャクソンは途方に暮れてしまう。

お腹の子が子宮内骨折を起こす可能性もあると知ったエイプリルは、陣痛誘発剤を使って中絶することを決意。だが、手術直前に赤ん坊の死亡証明書に署名することを求められた彼女は、中絶を拒否して病室から飛び出してしまう。一方、ベイリーとカリーは首を撃たれて緊急搬送されてきた女性ブレンダの治療を担当することに。ところが、検査結果を待たずに緊急オペを始めようとしたその時、突然ブレンダが腹痛を訴え始める。なんと彼女は妊娠しており、今にも赤ん坊が産まれそうな状態であることに気づいたベイリーは…。

デレクのことが気がかりなメレディスは、子供たちをマギーに託してワシントンD.C.へ旅立つ。ところが、週明けに出勤した彼女は、どんな時間をデレクと過ごしたのか聞きたがるアレックスやマギーに、なぜか何も話そうとしない…。その頃、ベイリーは夫ベンと、彼の弟カーティスとともに森を訪れ、亡き父の散骨をしていた。そこで突然倒れ、意識を失ったカーティスが病院に搬送される事態に。ベンはドラッグが原因だと決めつけていたが、メレディスはカーティスが誰にも言えない秘密を抱えていると思い始めていた。

アメリアとアリゾナに説得され手術を受けると決意したハーマンだったが、脳腫瘍が視神経に浸潤し、オペができない状態になるまで仕事を続けようとしていた。それは、すべてアリゾナのためだった。彼女を立派な医師に育て上げなければと焦るハーマンは、４カ月分のオペを、たった8週間でやり遂げようとする。その頃、アメリアはこれまで成功例のない大手術に挑もうとしていた。切除困難と言われてきた脳腫瘍を取り除くため、7つの異なるオペを行うという彼女は、医師たちの前で「これは歴史に残る」と堂々宣言するが…。

ハーマンの脳腫瘍摘出手術の日がやって来た。それは担当医のアメリアにとって歴史的な大出術の日でもあった。最も困難な技術を伴う手術を前に、自分に負けることなくやり遂げると決心した彼女だったが、脳弓から腫瘍を剥離しようとしたその時、突然摘出方法がわからなくなり呆然と立ちすくんでしまう。そんな彼女を励まし、一緒に打開策を考えようと手術室に飛び込んできたのはウェーバーだった。彼はアメリアと2人でこの危機を乗り越えようとし…。一方、アリゾナは胎児外科医として緊急のオペを任されることになる。

シアトルで地震が発生した。オーウェンがERの電話を取ると、11歳のルビーという少女が怯えた声で、山小屋にいる母親がイスから落ちて動かないと助けを求めてきた。彼はすぐに山小屋の場所を追跡しようとするが、その場所を特定できず、電話を通して応急処置を行うと決める。少女に向かい母親の気道確保の方法を必死になって教えるオーウェンの姿を見たアメリアとリチャードは、彼のもとに駆け寄り…。一方、メレディスはデレクが出て行った11月14日から患者を1人も死なせていないことに気づき、思いを巡らせる。

デレクの携帯電話から女性の声が返ってきた…。衝撃を受けたメレディスは、とっさに彼の浮気を疑い始める。そして覚悟を決めて電話を掛け直すが、今度は留守番電話になってしまった。慌てふためき、混乱する彼女はアレックスとマギーに相談するが…。その時、病院では家に車が突っ込んできて轢かれたという夫婦が救急搬送されてきた。夫は重傷を負い、すぐにも手術が必要な状態だった。すると、そこへ事故の原因となった車を運転していたという男も搬送されてくる。男は酔っ払いのように暴れ、マギーに襲いかかり！？

ワシントンD.C.からデレクが突然戻ってきた。彼は携帯電話に出た女性はラボの研究員で、特別な関係ではないと説明するが、メレディスはアディソンから彼を奪った時の自分と同じ心境で、やましい事があったから戻ったに違いないと言い放つ。そして彼女は、もはやデレクは夫として必要ないのかもしれないと考え始める。一方、オーウェンの母エヴリンが浴室で倒れ救急車でERに運ばれてきた。オーウェンは、母に付き添ってきた男を救急隊員だと思っていたが、なんと彼と母は1年近くも恋人関係にあると知らされ、あ然とする。

理想的な家と最高に可愛い子供たち、最高にステキな夫がいて最高の仕事もある。デレクがシアトルに戻ることになり、メレディスは改めて自分の恵まれた人生を実感し、幸せに浸っていた。そんなある日、病院では社会見学でやって来た小学生たちを相手に、リチャードが各科を紹介しながら医師たちの仕事内容を説明していた。そしてERへと向かったその時、子供たちの前に突然パトカーが止まり、強盗事件の銃撃戦で銃創を負った警官ブレッドとピートが運び込まれてくる。さらに容疑者の1人も搬送されてきてしまい…。

オーウェンに惹かれているアメリアは、兄のデレクには告白したが、他の人たちには秘密にしていた。しかしある朝、メレディスは2人が付き合っていることを知ってしまう。過去に、何人もの恋人を壊してしまうほど愛し、死に至らしめたこともあるアメリア。そんな彼女を案じ、メレディスはあるアドバイスをしようと決める。一方、病院では有名なシェフが妻に切り落とされたペニスを持って、副料理長と共にERへ駈け込んできた。患者の傷口を診たエイプリルは、ペニスの再接着を専門医に頼みたいとリチャードに申し出る。

デレクがホワイトハウスの会議に来ていないと連絡を受けたメレディスは、彼に電話をかけるが、留守電になっていて連絡がつかない。そんな時、シアトルの街にある妊婦のヨガ教室に小型飛行機が墜落する大事故が発生。病院には次々と犠牲者が運び込まれてきた。メレディスとアリゾナは自分たちの墜落事故を思い出すが「他の人だから大丈夫よ」と、お互いを励まし合い治療に専念。すると、事故を起こした小型飛行機のパイロットのサムと同乗者のケイトが搬送されてくる。メレディスはサムのオペを担当することになり…。

デレクはワシントンD.C.に行くため、空港へ向かっていた。彼は大渋滞の道を避け、携帯の電波も入らないような山道を走っていたが、突然、前を走っていた2台の車が接触事故を起こし横転する。寸前のところで無事だったデレクは、すぐに事故車に乗っている人たちの助けに向かう。1台には母娘が、もう１台には高校生のカップルが乗っていた。間もなくすると高校生の乗っていた車が炎上したが、4人は到着した救急車に運ばれていき、一命を取り留める。ところが、デレクが車でその場を立ち去ろうとした時、目の前には…！！

デレクを失ったメレディスは、彼が死んだことを認められずにいた。「デレクは死んだ」と、病院のドクターたちに告げた彼女は気を失って倒れてしまう。葬儀が終わった後も、彼との思い出が頭から離れない彼女はある晩、子供たちを連れて家を出て行くことに。それは母エリスが子供のメレディスに「遠くへ行くのよ」と言って、何もかも放り出して家を出た時と同じ姿だった。そしてメレディスの行方がわからないまま、時は流れていき…。

大きなおなかを抱えたメレディスはデレクや母エリスのことを思いながら、今後どうするべきか考え続けていた。ジャクソンはエイプリルとの最後の電話以降、連絡を取れないままだったが、エイプリルはオーウェンとともに無事に帰国。アメリアがリチャードに声を荒げるところを目撃したオーウェンは、その夜、デレクの家を訪れる。そこには薬を手にしたアメリアがいて……。

新しい年が始まり、希望にあふれた外科研修医たちが病院にやってきた。その日の午後、リチャードはキャサリンと結婚式を挙げることになっていたが、トンネルが崩落するという大惨事が起こり、オペが優先と判断した2人は、やむなく式を延期する。ほどなく事故現場から医療チームの派遣要請があり、マギー、アメリア、エイプリル、メレディスの４人はトンネルに向かい、犠牲者の治療にあたることに。一方、病院に残ったオーウェンは、人体では成功例がないという人工冬眠療法を用い、重篤な患者の臓器を守ろうとするが…。