Un nouveau docteur fait son apparition, c’est en effet Maggie Pierce qui remplace Cristina, partie en Suisse. De son côté, avec Derek qui souhaite déménager à Washington, Meredith semble avoir du mal à retrouver un sentiment de normalité, que ce soit à la maison ou à l’hôpital. Pendant ce temps, Callie et Arizona prennent une décision concernant la maternité de substitution, et Amelia découvre par hasard un grand secret. De plus, Bailey réalise qu'elle va devoir se battre contre Alex pour obtenir le siège de Cristina au sein du conseil. En parallèle de tout cela, un étrange accident amène deux adolescents à être pris dans une situation très compromettante.

Maggie prend pleinement conscience de son poste et de la vie de l'hôpital. Elle se heurte plusieurs fois à Meredith et fait renvoyer Alex de son poste privé en révélant sa candidature au conseil de l'hôpital par inadvertance. Une de ses patientes en phase terminale d'un cancer lui demande de la laisser mourir. Alors que Meredith l'a déjà sauvé une fois, Maggie décide d'évincer Meredith lors d'un nouvel arrêt cardiaque et la laisse mourir sous les yeux des autres médecins sur place. Elle se fâche une nouvelle fois avec Meredith avant de lui avouer la vérité sur leur lien familiaux. Devant la révélation, Meredith lui avoue ne pas la croire et lui demande de rester loin d'elle.

Meredith décide de ne pas aller travailler prétextant être malade. En réalité, elle est chez Alex afin de trouver du réconfort après la révélation de Maggie. Ensemble, ils découvrent qu'elle disait la vérité et qu'Ellis Grey est la mère biologique de Maggie. Cette dernière est donc la demi-sœur de Meredith. Arizona décide de postuler pour la bourse de chirurgie in utero et se rend compte qu'avec la charge de travail que lui impose le Dr Herman, elle ne peut pas assumer un enfant, sachant que Callie a également un projet qui consiste à offrir aux vétérans militaires des prothèses indolores. Arizona et Callie se disputent dans la salle d'attente de l'agence qui devait leur trouver une mère porteuse.

Calie et Arizona entament une thérapie pour sauver leur couple qui vacille depuis qu'Arizona a repris ses études. La thérapeute leur propose une solution : vivre séparées, mais sous le même toit, afin de ne pas bouleverser Sofia, pour une durée de trente jours, en observant certaines règles drastiques : pas de conversations à moins que cela ne soit indispensable, pas de contact et, bien-sûr, pas de relations sexuelles. Les débuts sont éprouvants, principalement pour Callie qui n'est pas à l'origine de cette thérapie, mais peu à peu le couple prend ses marques dans ce nouveau fonctionnement.

De son côté, Karev prend lui aussi ses marques dans le service de chirurgie pédiatrique que lui a légué Arizona, mais cette dernière éprouve quelques difficultés à quitter son service ce qui entraîne des tensions entre elle et son successeur.

La mère d'April Kepner débarque à Seattle, suscitant l'énervement de sa fille, ce que ne comprend pas Jackson. Arizona continue sa formation auprès du Dr Herman qui se montre de plus en plus hostile à son égard, malgré les efforts que fait Arizona pour se montrer à la hauteur. Est-ce qu'avoir sacrifié son couple pour cette bourse n'était pas une erreur ? Elle prend conseil auprès de Karev qui n'est guère optimiste...

De son côté, Karev doit gérer les angoisses de Jo, remontées à la surface après l'admission aux urgences d'une jeune femme vétéran de l'Irak et pourtant SDF, vivant dans sa voiture. L'histoire de cette jeune femme touche Jo en plein cœur et la place en situation d'insécurité : de quoi sera fait son avenir ? Progressivement, la communication entre les sœurs Grey se construit, autour du souvenir de leur mère Ellis. Derek, quant à lui, convainc Meredith d'inviter Pierce à dîner car il souhaite que, comme lui, sa femme ait une famille. Mais les choses se compliquent lorsqu'il a l'idée d'ajouter un invité : Richard Webber...

Jo doit faire sa première chirurgie en solo avec Bailey et elle est très stressée. Une sombre partie du passé d'Amelia refait surface et la met dans l'embarras professionnellement et personnellement. Elle a une altercation avec la fille de deux victimes d'un incendie. Arizona doit réaliser une opération en urgence et les choses se compliquent fortement. Enfin, Meredith essaye d'intégrer Maggie au sein de ses amis du Seattle Grace après l'échec du dîner chez elle.

Maggie et Meredith sont en désaccord avec Derek à propos du traitement d'une patiente : les premières pensent qu'il faut d'abord traiter son problème cardiaque et le second pense qu'il faut d'abord s'occuper de son problème neurologique. Ceci crée beaucoup de tensions entre eux. Derek pense que Meredith fait cela juste pour l'affronter et il finit par faire appel au Dr Webber pour une seconde opinion ce qui ne plaît pas du tout à Meredith.

Callie et Owen continuent leur projet pour les vétérans amputés mais un problème survient et ils se disputent à propos de ça. Stephanie pratique l'échographie d'April et pense trouver un problème. Elle en parle au Dr Robbins qui demande l'avis du Dr Herman. Cette dernière confirme que le bébé a une malformation de stade 2... Arizona est choquée car April est une amie. Stephanie redemande au Dr Herman si elle est sûre que le bébé d'April et Jackson est inopérable et confirme. C'est à ce moment que Jackson arrive : il a entendu la conversation et a deviné que c'était à propos de son bébé... Arizona décide de voler les scanners du Dr Herman et les montre à Amelia qui pense avoir trouvé un moyen de retirer la tumeur. Derek et Meredith ont une violente dispute. Il décide d'accepter le poste qui lui est offert par le président et de partir pour Washington D.C.

Derek quitte Seattle ainsi que Meredith qui se retrouve seule à chercher une nourrice pour les enfants. De son côté, Jackson apprend à April que leur enfant a un problème et qu'ils doivent découvrir lequel avec l'aide d'Arizona. April est virée de son bloc car Owen ne pense pas qu'elle puisse opérer dans son état. Arizona et Amélia cherchent une solution pour enlever la tumeur du Dr Herman, mais celle-ci n'est pas d'accord. Du coté des médecins, un accident de voiture causé par une mère de famille avec ses enfants les intrigue. À la fin de l'épisode, Derek s'en va pour Washington.

April reste optimiste alors qu’Arizona commence à faire des tests sur son bébé. Le Dr Herman prévoit des cours intensifs de chirurgie fœtale pour Arizona. Owen et Callie s’encouragent pour recommencer à faire des rencontres. Pendant ce temps, Meredith, Maggie et Bailey utilisent l’imprimante 3D pour mieux comprendre la tumeur de leur patient.

Après plusieurs discussions avec le Dr Herman, April et Jackson doivent faire face à leur situation future et prendre une décision difficile pour leur futur enfant. Catherine arrive à Seattle et tombe sur Richard à l’hôpital. Pendant ce temps, Meredith essaie de trouver quelqu'un pour s’occuper de ses enfants afin de rendre visite à Derek pendant le week-end. Amelia montre une fermeté affectueuse envers Stephanie lorsqu'elles sont amenées à travailler ensemble sur un cas.

Meredith revient de son « week-end » avec Derek à Washington D.C. Mais il s'avère qu'elle ne l'a pas passé avec lui... L'a-t-elle trompé ?

Amelia donne une brillante conférence sur la tumeur du Dr Herman malgré son angoisse de l'opération tant attendue. Arizona et Nicole sont de plus en plus complices et Arizona se révèle être à la hauteur des enseignements de son mentor. L'épisode se termine par Nicole sur la table d'opération.

L'épisode se concentre sur l'opération du Dr Herman qui dure plusieurs heures. Pendant l'opération, Amelia se trouve dans une impasse et demande à Webber d'appeler son frère pour qu'il l'aide, mais il refuse en lui disant que c'est son opération et qu'elle est la seule qui puisse réussir. Parallèlement, Arizona opère la patiente de Miranda : cette dernière souhaite retirer le fœtus, alors qu'Arizona pense pouvoir le garder à l'intérieur et retirer la tumeur. Finalement, Arizona réussit l'opération et la mère et le bébé s'en sortent. L'épisode se termine par le réveil du Dr Herman, devenue aveugle...

Un léger séisme attaque Seattle, et les victimes arrivent en nombre à l’hôpital. Pendant ce temps, une fillette de onze ans appelle le Seattle Grey Sloan Memorial afin de trouver de l'aide car sa mère s'est blessée lors du séisme. Elle va alors être prise en charge par Owen, Amelia et Richard qui vont tout faire pour sauver la mère par l’interférence de sa fille. Jo s'est rendue compte que Meredith n'a pas perdu un patient depuis le départ de Derek, ce qui va l'amener à se poser des questions sur son couple. L'épisode se termine par Meredith appelant Derek, et le téléphone est décroché par une femme.

Meredith pense que Derek la trompe avec une autre femme alors qu'il est à Washington. Jo est toujours obnubilée par le fait que Meredith n'ait perdu aucun patient depuis bientôt 4 mois. Un accident de voiture s'est produit et a fait trois victimes : un couple, dont la femme est enceinte, et un vieil homme, responsable de l'accident et ayant la maladie d'Alzheimer. April tente de relancer la libido de son couple mais Jackson ne semble pas très réceptif. De ce côté-là, Owen et Amelia semblent être en accord mais sont à maintes reprises interrompus par les urgences. De son côté, Arizona apprend que Callie sort avec une nouvelle femme, Heather. Richard confie à Maggie qu'Ellis Grey était atteinte d'Alzheimer. Ce qui engendrera une révélation de Maggie. L'épisode se termine chez Meredith qui reçoit une visite pour le moins inattendue : Derek est de retour.

Derek est rentré à Seattle pour tenter de sauver son couple alors que Meredith croit qu'il a une liaison avec l'une de ses élèves. Tout au long de l'épisode, Meredith aura des flashbacks des dix dernières années passées avec Derek. Stéphanie "redescend sur terre" après avoir passé des semaines avec Amelia à étudier la tumeur du Dr. Herman, et cherche à tout prix un cas intéressant alors que Jo va tomber sur une patiente ayant une étrange chose dans le nez. Owen apprend que sa mère est aux urgences et qu'elle est en couple avec John, un policier beaucoup plus jeune qu'elle. L'épisode se termine sur un face-à-face entre Derek et Meredith. Derek lui avoue que, finalement, Washington ne lui suffisait pas et qu'il ne peut vivre sans elle et vice versa.

Les élèves d'une classe viennent visiter l'hôpital et rencontrent les différents médecins dans différents départements de chirurgie. Derek fait son retour et reprend son poste en neurochirurgie, secteur désormais dirigé pas sa sœur, Amelia. La visite se passe bien jusqu'à que trois policiers, intervenus lors d'un cambriolage et blessés au cours de celui-ci, suivi d'un jeune adolescent, complice des cambrioleurs, arrivent aux urgences sous les yeux innocents des enfants. Stéphanie se retrouve à prendre en charge les élèves et continuer la visite, loin des terribles scènes des urgences où les médecins tentent de sauver la vie des deux frères policiers et du jeune conducteur. L'épisode se termine sur une discussion entre Derek et Amelia, pendant laquelle celui-ci révèle à sa sœur qu'il ne veut plus s'éloigner de sa famille. Quant à Amelia, elle lui confie qu'elle est tombée amoureuse d'Owen.

Amélia arrête la relation qu'elle a avec Owen. Un homme se fait couper le pénis par sa femme. Catherine Avery revient pour l'opération de cet homme et à la fin de l'épisode elle se remet avec le docteur Webber. Meredith apprend que Derek ne s'est pas rendu à la réunion à laquelle il était supposé aller à la Maison Blanche.

Un terrible accident d'avion survient près de l'hôpital, faisant resurgir de lourds souvenirs, notamment pour Meredith et Arizona. Meredith se retrouve sans nouvelles de Derek, qui était censé se rendre à Washington, et se donne une heure limite avant de paniquer.

Derek assiste à un accident de voiture, il y a 4 victimes. Il les aide avant l'arrivée des secours, une fois les secours partis, il monte dans sa voiture et démarre mais son téléphone sonne. Quand Derek l’attrape, un camion le percute...

Double épisode du décès de Derek. Cette fois le scénario se déroule autour de Meredith et Amelia faisant leur deuil, toute la famille des médecins du Grey's Sloan Memorial, semble faire leur deuil et passer à d'autres projets, particulièrement entre April et Jackson. On apprend également que Meredith disparaît afin de dissimuler un événement à ses amis médecins.

De retour à Seattle, après avoir accouché d'Ellis, Meredith est de retour au Grey Sloan Memorial et les médecins seront à nouveau confrontés à un terrible drame. April est de retour à Seattle également après avoir passé presque 1 an en Jordanie avec Owen. Ce dernier décide de ne pas reprendre le poste de chef et laisse Richard diriger l'hôpital à nouveau. Richard aimerait que Bailey prenne le poste. Jo se montre intéressé de partir elle aussi en Jordanie. Meredith, April, Amelia et Maggie seront envoyées sur les lieux d'un accident. Les quatre femmes tenteront de sauver le plus de victimes possible mais seront également confrontées à quelques pertes. Il sera particulièrement difficile pour elles de garder leur calme lors d'une telle situation. Cela fera remonter à la surface des blessures bien plus anciennes. Pendant ce temps, une nouvelle année commence, de nouveaux internes débarquent à l'hôpital. Richard fait son traditionnel discours. Stéphanie se voit attribuer des internes.

April réussit à faire emmener la voiture et l'homme coincé à l'intérieur devant l'hôpital. Meredith et Maggie aident April à lui sauver la vie. Elles mettent en place un dispositif exceptionnel autour et dans l'hôpital. Arizona tente de sauver la femme qui vient d'accoucher. Les couples seront mis à rude épreuve. Catherine et Richard auront une dispute qui pourrait bien remettre en question le mariage imminent, Amelia et Owen luttent toujours contre l'évidence. April et Jackson se déchirent petit à petit. Jo et Alex sont au bord soit de la rupture soit d'un grand pas dans leur relation, cette dernière voulant partir en Jordanie alors que lui aimerait passer à un nouveau stade dans leur couple. Meredith et Amelia ont toujours du mal à faire leur deuil. Amelia est en colère contre Meredith à propos de la mort de Derek. Amelia veut quitter la maison. Maggie semble affectée après une conversation téléphonique avec ses parents.