Derek dice a Meredith di avere rinunciato all'incarico a Washington e di avere scelto lei e i loro figli.

Dopo la conversazione con Amelia, Maggie dice a Meredith che Ellis Grey è anche sua madre, ma Meredith non le crede, dicendole che a 5 anni avrebbe saputo se sua madre fosse stata incinta.

Meredith entra in crisi dopo la rivelazione della Pierce e cerca consiglio in Alex, alle prese con la presentazione per il posto nel consiglio, suscitando la gelosia di Jo.

Meredith, dopo aver scoperto che la Dottoressa Maggie Pierce è sua sorella, cerca in tutti i modi di scavare nel passato di sua madre Ellis Grey: fotografie, diari, documenti e tutto ciò che potrebbe permetterle di scoprire cosa c'è dietro questa vicenda del tutto inaspettata e arrivata come una doccia fredda.

Callie e Arizona, si ritrovano ad andare in terapia per cercare di risolvere i loro problemi di coppia. Le sedute con la psicoterapeuta fanno emergere tutte le cose non dette, i risentimenti, le colpe, le accuse e i problemi che le due avevano messo a tacere per troppo tempo.

La Hermann confessa ad Arizona di avere un tumore inoperabile al cervello e che le resta poco, intimandole di non dire nulla al Consiglio e continuare la specializzazione per acquisire tutto il suo sapere in sei mesi.

Le dipendenze passate di Amelia vengono alla luce e le creano una serie di problemi in ospedale.

April va a fare un'ecografia e con sorpresa trova Stephanie, che vorrebbe dedicarsi per un po' alla medicina fetale e per errore dice alla Kepner il sesso del piccolo. Durante la visita, Stephanie nota un'anomalia nel bambino (che ha le gambe incrociate) e i suoi dubbi aumentano quando gli Avery dicono che anche durante la precedente ecografia si trovava in quella posizione, come se fosse un "piccolo Buddha".

Meredith telefona a Derek: lui è in aeroporto e le chiede se vuole che torni a casa, ma lei gli dice di andare e fare ciò che deve; entrambi concordano sul fatto che ce la faranno e sapranno affrontare tutto. Nell'ultima scena, Meredith riprende il quadretto con il post-it ormai rotto e lo riattacca al muro.

Amelia organizza delle lezioni per gli specializzandi, per fare in modo che comprendano ogni passo dell'intervento sulla Herman, ma il suo approccio è troppo complesso e gli specializzandi sembrano sempre più perplessi, a parte Stephanie.

Dopo molte discussioni con la dottoressa Herman, April e Jackson devono prendere una decisione difficile sul bimbo in grembo. Catherine arriva a Seattle e si imbatte in Richard all'ospedale. Nel frattempo Meredith cerca una persona che si prenda cura dei figli così che possa andare a far visita a Derek nel weekend. Amelia lavora assieme a Stephanie su un caso e le insegnerà qualcosa.

Maggie si arrabbia con Meredith quando le domanda di Washington. Bailey e Ben si preoccupano quando il fratello di Ben arriva in ospedale. La dottoressa Herman comincia a fidarsi di Arizona e Richard si sente manipolato da Catherine.

I dottori sono particolarmente interessati ad un caso della Dr Herman quando Amelia dà una lezione correlata. Arizona e Herman continuano a legare prima della grande operazione. Nel frattempo, Bailey ha una paziente incinta che la riguarda.

In questo episodio Amelia-centrico, la sorella di Derek si troverà di fronte a molti dottori che assistono alla sua operazione. Con Stepanie al suo fianco, inizia l'operazione sulla dototorresa Herman ma presto si accorge della sua difficoltà non prevista. Nel frattempo, Bailey è scettica quando Airzona prende uno dei casi della dottoressa Herman.

Meredith parla con Alex e gli dice che aveva ragione lui, che lei non ha bisogno di Derek in casa e, soprattutto, non ha bisogno di lui per dimostrare di essere un eccellente chirurgo.

Derek allontana Renee, dicendole di non poterlo fare, perché ama sua moglie e non vuole nient'altro al di fuori di quello che ha con lei.

Alla fine Amelia confida a Derek che si sta innamorando di Owen.

Meredith realizza che Owen e Amelia si sono visti di nascosto da lei, e decide di parlare con sua cognata.

L'orologio batte finalmente le 17:00, ma quando Meredith va al telefono per chiamare Derek, vede luci di una macchina della polizia che cerca nella sua auto.

Meredith apre ai poliziotti che bussano alla sua porta e le dicono che Derek ha avuto un incidente e lei corre nell'ospedale dove si trova il marito. Dopo che le ore di attesa richieste per un segnale di attività del cervello sono passate, Meredith firma le carte per staccargli la spina.

Meredith ritorna al Grey Sloan Memorial per rivelare la notizia della morte di Derek. La maggior parte dei medici reagisce con tristezza e lacrime, ad eccezione di Amelia, che si nasconde dietro battute morbose sul fratello morto cogliendo alla sprovvista i suoi colleghi.

Richard annulla il suo matrimonio, Jackson dice a Owen che lui e April non sono più sulla stessa linea d'onda da quando lei è partita all'estero, Alex e Jo hanno un momento difficile, e Maggie riceve cattive notizie dalla madre. April, porta uno dei pazienti intrappolati (ancora nella sua auto) all'ospedale.

Alla fine Richard e Catherine si sposano nella cappella dell'ospedale e festeggiano il loro matrimonio in casa di Meredith e Derek. Durante la festa, Maggie dice a Meredith che i suoi genitori stanno divorziando e che il motivo per cui non gliel'ha detto prima era perché i suoi problemi sembravano così banali in confronto a quelli di Meredith.