De artsen van het Grey Sloan Memorial Hospital worden geconfronteerd met de verwoesting die de storm heeft aangericht. Door een gigantische modderstroom raken toegesnelde hulpverleners en burgers gewond, waardoor de toch al onderbezette eerste hulp het extra druk krijgt. Meredith moet een moeilijke beslissing nemen die het leven van een dierbare zal beïnvloeden. Callie is geschokt als Arizona haar ontrouw blijkt te zijn geweest. Richards leven verkeert in groot gevaar.

De dokters verzorgen nog steeds slachtoffers van de modderstroom. Ondertussen neemt Callie een beslissing over haar relatie en brengt tragisch nieuws de dokters dichter bij elkaar.

Meredith en Derek beginnen eraan te wennen dat ze nu een pasgeborene in huis hebben, maar vinden het ook moeilijk om niet in het ziekenhuis te zijn. Arizona probeert haar huwelijk redden. Alex en Jo tasten hun prille relatie af. Owen en Jackson zijn het oneens over financiële problemen van het ziekenhuis. April wacht vol spanning de uitslag van haar examen af.

De artsen van het Grey Sloan Memorial houden een liefdadigheidsgala waar na een impulsieve belofte van Jackson een hevige competitie ontstaat. In het ziekenhuis wordt het geduld van Bailey op de proef gesteld als ze meerdere uiterst lastige patiënten krijgt. Shane en Stephanie moeten het in hun eentje zien te redden op de razend drukke eerste hulp. Alex onthult een emotioneel geheim aan Jo.

Meredith gaat weer aan het werk, maar vindt het lastig om zowel een goede moeder als een goede chirurg te zijn. Stephanie wil een goede indruk op Jacksons moeder maken. Jo raakt te zeer betrokken bij haar nieuwe patiënt. Callie en Owen krijgen bij een patiënt met een emotionele situatie te maken.

Het is Halloween. De artsen van het Grey Sloan Memorial krijgen te maken met een toestroom van enge patiënten die hun eigen plannen in de war schoppen en het welzijn van een van de artsen in gevaar brengen. Derek werkt met Ben samen aan een nieuwe chirurgische techniek. Bailey wordt boos op Richard als hij een tweedejaars chirurg in opleiding vraagt om z'n volgende operatie uit te voeren.

De problemen tussen Meredith en Cristina bereiken een climax als de een de ander verraadt in het ziekenhuis. Derek zegt tegen Jackson dat hij moet toelaten dat zijn tweedejaars zijn patiënten opereren. April en Matthew zetten een belangrijke stap in hun relatie. Bailey heeft het er moeilijk mee dat Ben is teruggekeerd.

Als Callie wordt aangeklaagd voor nalatigheid, staat haar wereld op zijn kop. Haar behulpzame vader (Hector Elizondo) komt langs en deelt een interessant geheim met haar. Door flashbacks komen we verrassende details over het huwelijk van Callie en Arizona te weten.

Ben is bang dat een onschuldig gesprekje met Derek problemen voor Bailey kan opleveren. Naarmate de spanningen tussen Meredith en haar verder oplopen, zoekt Cristina steun bij Shane. Aprils naderende bruiloft zorgt voor een ongemakkelijke situatie tussen Jackson en Stephanie. Meredith wil met Thanksgiving een etentje bij haar thuis houden.

Aprils zus komt helpen bij de festiviteiten rondom Aprils huwelijk, maar werkt haar al snel op de zenuwen. Matthew en Jackson moeten samenwerken als ze getuige zijn van een afschuwelijk ongeluk. Callie en Arizona werken hard aan hun relatie en Cristina moet een operatie via een livestream laten volgen. Een bekend gezicht keert terug naar het ziekenhuis.

Op Aprils trouwdag hebben de artsen van het Grey Sloan Memorial het druk met hun eigen beslommeringen. Meredith en Cristina hebben nog altijd ruzie over hun onderzoek en loopbaan. Bailey vertelt tegen Ben wat ze ervan vindt dat hij naar Seattle is teruggekomen. Shane brengt zichzelf in een riskante situatie. Derek krijgt een telefoontje dat zijn leven zal veranderen.

De artsen moeten de gevolgen onder ogen zien van wat er op Aprils bruiloft is gebeurd. Meredith voelt zich verraden als Derek terugkomt op een belofte. Alex is woedend als hij naar het ziekenhuis terugkeert en het nieuws van zijn vader hoort. Arizona en Callie moeten beslissen of ze samen verdergaan. Bailey beseft dat ze het mis heeft en dat Ben andere redenen had om naar Seattle terug te keren.

Na een interne, anonieme klacht worden relaties op de werkvloer verboden, wat tot paniek leidt bij de stelletjes. Emma en Owen bespreken de toekomst. Cristina en Meredith gaan er samen op uit en Richard vraagt de artsen in opleiding om te helpen bij het onderzoek naar een zeldzame vorm van kanker.

Arizona heeft een slechte dag en tot overmaat van ramp moet ze adviseren over een dubbele amputatie bij een patiënt van Callie. Derek komt terug op een aan Callie gedane belofte. Jo en Stephanie vinden buiten het ziekenhuis een vondeling. Ondertussen moeten de artsen zien om te gaan met de gevolgen van het verbod op relaties op de werkvloer, zoals vergaderingen met personeelszaken en de schorsing van een van hen.

Richard is jarig en Bailey nodigt hem uit om te assisteren bij een bijzondere operatie. Meredith huurt een onderzoeksassistent in voor het poortaderproject. Een boze Callie laat Derek schrikken. Shane zoekt kandidaten voor het klinische onderzoek van Cristina en ontmoet een jonge, zwangere vrouw die zijn hulp nodig heeft.

Cristina maakt zich een voorstelling van hoe haar leven verder zal lopen, afhankelijk van het besluit dat ze neemt. Een patiënt van het ziekenhuis beslist of hij al dan niet verder wil leven.

Het ziekenhuis wordt overspoeld met grieppatiënten waardoor de artsen ook een voor een ziek worden. Derek wil niet ziek worden omdat hij een toespraak moet houden over het in kaart brengen van de hersenen. De artsen in opleiding sluiten weddenschappen wie er het eerst griep krijgt. Ondertussen biedt een nieuwe arts Alex een inkijkje in een nieuwe vorm van geneeskunde.

Cristina is genomineerd voor een Harper Avery en hoewel haar collega's dolblij voor haar zijn, wil ze niet op de zaken vooruitlopen. Bailey spant zich in voor een jongen zonder immuunsysteem. Alex overweegt een ommezwaai. Derek en Callie werken met een machine die emoties kan herkennen. Richard geeft de artsen in opleiding een peptalk over de geweldige onderzoeksprojecten in het ziekenhuis.

Cristina vraagt Meredith om hulp bij het schrijven van een dankwoord voor het geval ze de Harper Avery wint. Owen biedt aan om samen met haar naar de uitreiking te gaan, maar Cristina wil per se alleen gaan. Derek is overweldigd door alle verantwoordelijkheden die hij thuis en in het ziekenhuis heeft. April en Jackson zijn het oneens over kinderen en religie. Callie en Arizona proberen hun huwelijk nieuw leven in te blazen.

Jackson staat voor de zware taak om de artsen teleurstellend nieuws te brengen. Dereks zus Amelia brengt hem een verrassingsbezoek. Richard verrast op zijn beurt Catherine in Boston. Als Bailey ontevreden is over de trage voortgang van haar onderzoek, neemt ze een risicovol besluit.

Omdat ze nadenkt over haar toekomst bij het ziekenhuis, vraagt Cristina Meredith om raad. Derek en Amelia voeren samen een complexe operatie op een Siamese tweeling uit. Jo neemt te veel hooi op haar vork als ze voor meerdere patiënten tegelijk moet zorgen. Stephanie ontdekt de waarheid over de jongen in isolatie die door Bailey wordt behandeld.

Amelia neemt Meredith in vertrouwen en vertelt hoe ze het vindt om in Seattle te zijn. Bailey wordt geconfronteerd met de gevolgen van haar acties. Callie krijgt slecht nieuws.

De artsen van Grey Sloan Memorial Hospital nemen op emotionele wijze afscheid van de geliefde Cristina Yang. Een mogelijke terroristische aanslag treft Seattle en veroorzaakt chaos in het ziekenhuis. Meredith neemt een besluit dat haar leven zal veranderen. Een van de artsen krijgt schokkend nieuws.