Meredith Grey start haar carrière als coassistent in het opleidingsprogramma van Seattle Grace Hospital en ontmoet daar haar collega's Cristina Yang, Alex Karev, Izzie Stevens en George O'Malley, arts-assistent en mentor Miranda Bailey en diensthoofd Chirurgie Richard Webber. Enkele uren na de start van haar eerste werkdag ontdekt ze dat haar onbekende onenightstand van de vorige nacht haar baas is, neurochirurg Derek Shepherd.

Meredith zoekt naar huisgenoten om het huis van haar moeder mee te delen, terwijl ze in het ziekenhuis van een slachtoffer van een verkrachting zorgt en een ziekte bij een pasgeboren baby ontdekt. Izzie helpt een Chinese vrouw wier dochter in nood is, en Shepherd en Burke maken ruzie over de positie van diensthoofd Chirurgie.

Er ontstaat een grote competitie tussen de co-assistenten wanneer een jaarlijkse, verboden wielerwedstrijd vele gewonden veroorzaakt. Izzie heeft problemen met het opsporen van de familie van een bijna hersendode man. Cristina raakt erg opgewonden wanneer de familie van de patiënt de toelating geeft om diens organen te gebruiken voor transplantaties. Een patiënt die bevriend is met Richard Webber flirt met George.

Wanneer een gepensioneerde verpleegster opgenomen wordt in Seattle Grace, raakt Cristina bevriend met haar. Een patiënt die Izzie herkent van een modellenopdracht wil niet dat zij hem behandelt. Derek en Meredith behandelen een bouwvakker die zijn verwondingen als bij wonder overleefd heeft, maar ze hebben slecht nieuws voor zijn vrouw over zijn toekomst.

Izzie plant een feestje voor haar vriendje. Meredith denkt dat ze in de problemen zit wanneer er iets fout loopt tijdens een operatie. Op het feestje van Izzie ontdekt Bailey de relatie van Meredith en Derek. Cristina en Burke groeien dichter naar elkaar toe.

Derek brengt de nacht door in het huis van Meredith, en zij proberen dit geheim te houden voor Izzie en George, de huisgenoten van Meredith. Zij ontdekken echter wat er aan hand is, en verdenken Meredith ervan dat ze bevoordeeld wil worden. George verdenkt een anesthesist ervan een alcoholverslaving te hebben, maar zijn oversten geloven hem niet. Alex behandelt een man die ervan geniet om pijn te lijden.

Alex behandelt een tiener orthodoxe Jood die een operatie weigert omdat die ingaat tegen haar geloof. Cristina heeft het moeilijk om een zwangere vrouw, die terminale kanker heeft en weigert een abortus te laten uitvoeren, te begrijpen en vraagt Meredith om advies. Izzie raakt gebiologeerd door een patiënt met paranormale gaven.

Wanneer een groot deel van ziekenhuispersoneel, inclusief George, gediagnosticeerd wordt met SOA's, organiseert Webber een dringende bijeenkomst over veilig vrijen. Izzie en Cristina willen een verboden autopsie uitvoeren tegen de wil van de familie in. Meredith is geshockeerd wanneer de vrouw van Derek onaangekondigd in het ziekenhuis verschijnt.