Inizia una nuova giornata al Seattle Hospital e Meredith si deve occupare di una ragazza stuprata. Oltre a prendersi cura di lei, la donna dovrà anche affrontare una prova molto importante per trovare lo stupratore.

Chi di noi non ha un segreto, e in questa puntata alcuni di questi verranno svelati. Come George che scopre che a causa di Olivia ha la sifilide, e il primario preoccupato chiede un controllo generale di tutti i medici e infermieri.

Mentre Meredith e Cristina parlano all’Emerald City Bar delle loro relazioni e fanno a gara fra chi delle due sta messa peggio, le loro lamentele vengono interrotte dal fatto che Joe, il barista, perde i sensi e cade a terra. Nel frattempo, Webber, appena operato alla testa, decide di assegnare l’incarico di primario ad interim ad uno dei suoi due chirurghi migliori, creando ovviamente disappunto nel chirurgo che non è stato scelto.

Ogni tentativo di Derek di riavvicinarsi a Meredith viene respinto dalla ragazza con determinazione. Intanto, al Seattle Grace Hospital viene ricoverata una famiglia vittima di un grave incidente stradale.

Derek arriva al bar solo dopo che Meredith se ne è andata. I ragazzi ricevono una chiamata d'emergenza a causa di un deragliamento di un treno e così sono tutti chiamati in ospedale.

Meredith pare aver messo da parte la sua storia con Derek e passa da un uomo all’altro rimorchiando al bar di Joe. Fila tutto liscio, finché uno dei suoi amanti “passeggeri” non si presenta in ospedale con un problema alquanto imbarazzante.

Natale è alle porte e mentre Addison cerca di coinvolgere Derek nell’acquisto dei regali, l’uomo si mostra parecchio indifferente all’imminente festa.

George, esausto dall’aggressività di “Doc”, chiede a Meredith di sbarazzarsi del cane il prima possibile. Intanto Cristina non riesce a prendere una decisione sul suo trasferimento da Burke, facendo credere all’uomo di essersi trasferita da lui mentre in realtà continua a tenere in affitto il suo vecchio appartamento.

Gli infermieri del Grace Hospital sono in sciopero e ciò crea enormi disagi all’interno dell’ospedale. Mentre tutto il personale medico decide di non appoggiare lo sciopero, George si schiera dalla parte degli scioperanti definendosi il “collante” della situazione.

Mentre Derek continua ad essere arrabbiato con Meredith, anche Cristina continua ad avere qualche problema con Burke. Finn da ulteriori notizie a Meredith e Derek sulla salute di Doc che continua a peggiorare a causa di un tumore osseo.

Il giorno del matrimonio è finalmente arrivato. Mark e Derek vengono chiamati per occuparsi del caso quarto scalatore trovato con un picchetto infilato nella testa..

La Bailey si affianca al nuovo chirurgo pediatra del Seattle Grace per salvare la vita di un giovane paziente che le sta molto a cuore.