Rohan Giri stirbt durch den Beschuss mit einer Blitzkanone. Kurz zuvor hat er die Sicherheitsstandards eines Labors überprüft, das Elektrolaser entwickelt. Er fand heraus, dass die dort getestete Blitzkanone illegal mit Plutonium betrieben wird. Sherlock und Joan erfahren bei der Befragung des Investors Dave Amberlin, dass jemand das Plutonium gestohlen hat. Die Spur führt zu einer rechtsradikalen Gruppierung und schließlich in eine Moschee in New York City …

Holmes und Watson tauchen in die Welt der raren Antiquitäten ein nachdem beim Nachspielen des Amerikanischen Unabhängigkeitskriegs ein Teilnehmer getötet wird. Holmes ist währenddessen frustriert über seine langsam fortschreitende Genesung und findet Trost in seiner wachsenden Freundschaft zu Michael.

Watson erwägt eine große Lebensveränderung nachdem sie ihre eigene Therapieakte gelesen hat. Gemeinsam mit Holmes ermittelt sie in dem Mord an ihrem einstigen Psychologen.

Holmes und Watson verfolgen Holmes' Schritte zurück nachdem er sich im Besitz eines abgetrennten Kopf wiederfindet und keine Erinnerung an die vergangenen sechs Stunden hat oder woher er den Kopf hat.

Holmes und Watson betreten die Welt der nuklearen Sicherheit als sie den Mord an einem ehemaligen Mitglied der Yakuza untersuchen. Captain Gregson ist überrascht von einem verblüffenden Geständnis seiner Tochter Hannah.

Holmes und Watson sind auf der Suche nach einem Serienkiller nachdem ein Mord ihrer unmittelbaren Umgebung geschieht. Während Holmes immer besessener von der Suche nach dem Mörder ist, leidet seine neurologische Genesung und seine Abstinenz ist in Gefahr.

Sherlock geht es nach den drei Monaten Pause, in denen er isoliert in einer Berghütte gelebt hat, deutlich besser. Wieder zurück bei Joan lernt er die schwangere Kelsey kennen, deren Neugeborenes Joan adoptieren möchte. In seinem nächsten Fall geht es um Lauren Wexler, deren Leiche in einem neu gegossenen Betonboden gefunden wurde. Ihr Beruf hatte mit der Entwicklung von speziellen Meeresreinigungsgeräten zu tun und führt Sherlock bis zur indischen Sandmafia.

Ein junges Paar findet nach den Semesterferien den Biologie-Professor tot in seinem Labor – er wurde vergiftet und von Ratten bereits teilweise gefressen. Von einem Drogendealer erfahren Gregson und Bell, dass der Professor an einem geheimen Projekt arbeitete, das ihn vermutlich das Leben kostete. Sherlock wird derweil von seinem Suchtbetreuer Alfredo um einen illegalen Gefallen gebeten, um dessen kriminellem Bruder zu helfen.

In einem abgelegenen Bunker wird die Leiche einer Frau gefunden, die der flüchtige Täter offenbar nach einem alten Ritual mumifizieren wollte. Sherlock und der Experte Professor Hausmann glauben, dass er vorhatte, die Tote als Fälschung einer ägyptischen Pharaonin an Museen teuer zu verkaufen. Wie sich herausstellt, war der Mörder kein Einzeltäter. Sherlock versucht derweil, angesichts des Todes seines Bruders Mycroft das schwierige Verhältnis zu seinem Vater zu reparieren.

Nachdem er der Fusion zweier Tabakkonzerne seinen Segen gegeben hat, wird der Vertragsanwalt Gilbert Pham ermordet. Scheinbar ist er bei seiner Prüfung der Firmen dem illegalen Treiben zweier ATF-Agenten auf die Spur gekommen, die einen der Konzerne wegen Schmuggels im Visier hatten. Sherlock und Joan finden bald heraus, was die Agenten im Undercover-Deckmäntelchen für ein Spiel spielen, doch dann kommt es zu einem tödlichen Showdown …

Ein Bekannter von Joans Schwester bittet um Hilfe: Seine Internet-Freundin Maria wurde offenbar gekidnappt, sie hat sich bereits mehrere Tage nicht gemeldet. In Marias Apartment finden Joan und Sherlock allerhand seltsame Hinweise, die einigen Aufschluss darüber geben, wie Maria ihren Lebensunterhalt verdient – sie lässt sich von Online-Verehrern mit Gutscheinen überhäufen, ein sexueller Fetisch. Offenbar hatte nun eine ihrer Cash Cows die Nase voll …

Der ermordete Umzugsunternehmer Leland Frisk war sehr geschickt darin, sein eigentliches Betätigungsfeld zu verbergen: Tatsächlich arbeitete er als Auftragskiller, wie Sherlock bei seinen Ermittlungen herausfindet. Da Frisk für jeden seiner Auftraggeber eine Akte angelegt hatte, fällt es dem Detektiv nicht schwer herauszufinden, wer nun seinerseits den Killer ins Jenseits befördert haben könnte. Alles deutet auf den Pharmaunternehmer Cal Medina, doch bald bröckelt der Verdacht.

Detective Bell ist Opfer eines Giftgas-Anschlages geworden, nachdem er eine herrenlose Tasche auf dem Revier fand. Da die Rauchbombe genau in dem Moment via eines Handy-Signals freigesetzt wurde, als Bell die Tasche untersuchen wollte, geht er davon aus, dass er vom Täter beobachtet wird. Ob noch Schlimmeres verhindert werden kann?

Bei der Fahndung nach einem gestohlenen Huhn findet die Polizei eine männliche Leiche, die statt des eigenen Kopfes einen Hühnerkopf trägt. Alles deutet auf einen Ritualmord hin, da der Tote Religionslehrer und Okkultismus-Experte war. Sherlock und Joan gehen dieser Spur nach, stellen aber bald fest, dass hinter dem Mordfall eine hochprozentige Angelegenheit steckt, deren Ursprung in Guatemala liegt.

Homes und Watson entdecken, dass der Mord an einem Robotentwickler mit seinen bahnbrechenden Erfindungen auf dem Gebiet der Teleportation zu tun haben könnte. Detective Bell wird von einer wichtigen Klasse ausgeschlossen, die er braucht, um seinen Master abzuschließen und sich dem US-Marshall-Service anzuschließen. Er ist geschockt als er erfährt, dass der Kursleiter persönliche Gründe hat, ihm die Teilnahme zu versagen.

Als ein Zoologe umgebracht wird, untersuchen Holmes und Watson die unterschiedlichsten Motive für den Mord, hinter dem entweder die zahllosen Affären des Opfer stecken könnten oder auch seine bahnbrechenden Forschungsergebnisse.

Holmes und Watson suchen ein Mörder, der seine Opfer nach den Vorhersagen eines verstorbenen Mannes aussucht. Der Verstorbene hatte behauptet, in die Zukunft sehen zu können und soll auch den an Sherlock Holmes beobachtet haben.

Holmes und Watson liefern sich ein Rennen gegen die Zeit, um eine vermisste Frau zu finden als Harlan Emple, Holmes' Freund und „irregulärer“ Matheexperte zum Hauptverdächtigen in dem Fall wird.

Holmes und Watsons tödlicher Konflikt mit Sherlocks früherem Freund Michael spitzt sich zu als ein Mordopfer die neueste Beute des Serienkillers zu sein scheint.

Sherlock und Watson stehen vor ihrer bisher größten Herausforderung als eine Mordermittlung ihre Partnerschaft zu zerstören droht.