עונה שישית לעיבוד המודרני לעלילותיו של הבלש שרלוק הולמס. העונה, לאחר שלקה באובדן זכרון זמני, שרלוק לא חושף בפני ווטסון את מצבו, דבר שמשפיע על עבודתו ויכולתו לחקור פשעים וגורם לבלבול וחשדות מצד ווטסון.

מפקח במשרד האנרגיה נהרג ממכת ברק, אבל שרלוק משוכנע שמדובר ברצח, והחקירה מובילה לחשש מפצצה גרעינית בניו יורק. אביה הביולוגי של ג'ואן נפטר ומותיר לה מכתב, אבל היא לא מוכנה לקרוא אותו.

בעל רשת מכוני כושר נרצח במהלך שחזור של קרב ממלחמת העצמאות, והחקירה מסתבכת. מצבו של שרלוק הולך ומחמיר, והרופא שלו אומר שהפתרון היחיד הוא לצאת לחופשה ארוכה.

הפסיכיאטרית לשעבר של ג'ואן נרצחת וחקירת הרצח מובילה לתסבוכת פיננסית מורכבת ולא צפויה. במהלך בחינת תיקי המטופלים של הפסיכיאטרית, מגלה ג'ואן גם מה היא כתבה עליה, וזה מאוד מטריד אותה.

שרלוק לוקה באבדן זכרון זמני, ומגלה לחרדתו שהוא חזר הביתה עם תיק שבתוכו ראש כרות, ומבין שעליו לספר לפקד על מחלתו. הפקד משעה אותו, וג'ואן ומרקוס מנסים לברר אם הראש הכרות קשור לרצח שהם חוקרים.

חבר לשעבר ביאקוזה נרצח ודירתו מוצתת, וחקירת הרצח מובילה לחשש לחדירה לאבטחת מערכת בקרת הטילים הגרעיניים של ארה"ב. האנה, בתו של הפקד, מספרת לו שהיא אלכוהוליסטית, והוא נחרד מכך שהוא לא ידע על כך דבר.

האנה מוצאת את גופתה של שותפתה, ושרלוק קולט שהרוצח הלביש אותה בפרטי לבוש שהיו שייכים ל-10 נשים נעדרות, ומבין שמדובר במזכרות של רוצח סדרתי שמתגרה בו, אבל הוא נדהם כשהוא מגלה מי הוא הרוצח

שרלוק חוזר הביתה אחרי 3 חודשים במצב הרבה יותר טוב, ומגלה להפתעתו שג'ואן רוצה לאמץ תינוק. גופתה של בחורה אלמונית מתגלה בתוך יציקת בטון, וחקירת הרצח מובילה לתסבוכת שקשורה למאפיה ההודית.

גופתו של גנטיקאי מתגלה במעבדתו, ובמהלך חקירת הרצח מתברר שהוא עסק במחקר שערורייתי להארכת חיי אדם. אלפרדו מבקש משרלוק לעזור לאחיו שנקלע לצרות, וזה גורם לשרלוק להיזכר באחיו, מייקרופט.

גופתה של בחורה אלמונית מתגלה במרתף נטוש, ומתברר שמישהו ניסה להפוך את גופתה למומיה מזויפת, מה שמוביל לתסבוכת של זיופי אמנות. מורלנד מגיע לניו יורק כדי לשנות את צוואתו, ושרלוק מגלה שעוקבים אחריו.

עו"ד שבחן עסקה עבור חברת טבק נרצח, והחקירה מובילה למבצע חשאי של האיי-טי-אף, ולחשיפה של שחיתות. מורלנד מבקש משרלוק לסייע לו לחסל את מוריארטי לפני שהיא תנסה לרצוח אותו שוב, ושרלוק מתלבט איך להגיב.

ג'ואן מחפשת אישה נעדרת ומגלה שהיא נחטפה, אבל מתברר שהיא לא הייתה כזאת תמימה, ולמעשה היא עסקה במקצוע מאוד חריג. מרקוס מקבל הצעה לעבור לשירות המרשלים, אבל לא רוצה לעזוב את המשטרה.

במהלך חקירת רצח, מתברר שהנרצח הוא למעשה מתנקש ותיק שחמק מעונש במשך יותר מ-30 שנה, והשאלה היא מי התנקש במתנקש. עוה"ד של ג'ואן גורם לתסבוכת עם סוכנות האימוץ.

בל מוצא בתחנה תיק חשוד שברגע שהוא נוגע בו, מתחיל לפלוט גז, מה שגורם לו לחשוד שמדובר בנשק ביולוגי, התחנה מוכנסת לבידוד, ורק שרלוק וג'ואן יכולים לברר במה מדובר. במקביל האלצהיימר של אימא של ג'ואן מחמיר.

גופתו של מומחה למיסטיקה נמצאת ערופת ראש, והחשד הוא שזה היה רצח מיסטי, אבל שרלוק לא מאמין שזה המצב, והחקירה מובילה לתסבוכת בגואטמלה. לקראת עזיבתו של בל, שרלוק וג'ואן מחפשים לו מחליף.

גופתו המרוטשת של ד"ר לזואולוגיה המכונה ציד התולעים נמצאת במעבדתו כמה שבועות לאחר מותו, וחקירת הרצח מובילה לקונספירציה ביטחונית. שרלוק מגלה שהתיק הרפואי שלו נגנב והמידע שבו נמכר ברשת האפלה.

בחור בשם דיויד הורביץ מופיע בביתו של שרלוק ומודיע לו שאחיו המנוח, נורמן, היה נביא שחזה את מותם של כמה אנשים, כולל של שרלוק עצמו. שרלוק מפקפק כמובן בנבואות ומנסה להוכיח שכל המיתות היו רציחות.

הרלן, אחד מעוזריו של שרלוק, מבקש ממנו לעזור לו לברר לאן נעלמה דוקטורנטית שלו.

גופתה של צעירה שנחנקה למוות נמצאת במקום שבו שרלוק משתתף בד"כ בפגישות, וכמובן שהחשד נופל מיד על מייקל, שחזר העירה יום קודם לכן, מייקל מתעקש שהוא לא רצח אותה, אבל שרלוק נחוש להוכיח שכן.

מאליק משוכנעת שג'ואן רצחה את מייקל, והיא נחושה לעשות כל שביכולתה כדי להוכיח זאת, וכמובן ששרלוק נחוש לעשות כל שביכולתו כדי לגלות מי באמת רצח אותו, למרות שכל הראיות שהוא מוצא מצביעות לעבר ג'ואן.