あるセレブのスキャンダルをきっかけに、複数の殺人事件が起きる。一方、ホームズに探偵生命を脅かす病気が発覚し苦悩する。同じ頃、かつてホームズに救われたと語るマイケルが彼に近づいてくる。

エネルギー省職員が稲妻に打たれ死亡する。殺人事件として捜査がはじまるが、事件は所在不明となったプルトニウムにつながり、核テロの可能性が浮上。一方、ワトソンは父親の死に折り合いをつける。

独立戦争の再現イベント中に殺人が起き、ホームズとワトソンはアメリカの歴史的な遺物の世界に足を踏み入れる。一方、ホームズの新しい知人マイケルは、彼に危険なゲームを仕掛ける殺人犯だった。

ワトソンがかかっていたセラピストであるリードが惨殺され、彼女の患者に嫌疑がかけられる。一方、ワトソンはリードが残した自分のカルテを読み、複雑な感情と新しい選択に直面する。

ワトソンが家に戻るとホームズが切断された人の頭部を持っており、ここ6時間の記憶が全く思い出せないという。ホームズはやむなく病気のことをグレッグソンに打ち明け、一時的に捜査活動を差し止められる。

あるアパートで、住人である元ヤクザの日本人が殺害される。ホームズとワトソンは、この元ヤクザの殺害が、極秘の国家安全保障に関係していることを見抜く。

ごく身近で起こった連続殺人事件を調査するうち、ホームズはこれがマイケルの犯行だと確信する。マイケルが連続殺人犯であることを証明しようと躍起になるホームズだったが･･･。

ホームズとワトソンが調査する技術者の殺害事件が、組織犯罪にまで繋がり始める。ホームズはワトソンが養子を引き取るという考えに賛同する。

ホームズとワトソンは、実験用のラットに死体が食い荒らされた研究者の殺人事件を捜査する。また、ホームズは長年避けていた兄マイクロフトと向き合おうと決心するが･･･。

廃墟の核シェルターで死体が発見され、ホームズとワトソンは、贋作を扱う危険なアート業界の裏社会で殺人犯を捜す。また、ホームズは父親と和解するが、間もなく衝撃的な知らせを受ける。

ホームズとワトソンは弁護士の殺害を調査するうち、違法なタバコの密売行為を突き止める。そのころ、モーランドは宿敵であるモリアーティに命を狙われ、ホームズに助けを求める。

殺し屋の死亡事件を解決するため、ホームズは過去の彼の仕事を調査しなければならない。一方、ワトソンの養子縁組が予想外の障害に直面し、ホームズが一計を案じる。

11分署でバイオテロが発生。ホームズとワトソンは過去の類似事件を突き止める。ワトソンは、難しい家族問題に直面する。

オカルト的な恐ろしい犯罪現場の捜査をする2人。また、ホームズ、ワトソン、グレッグソンは、ベルの代わりを見つけるのは簡単ではないことを知る。

技術者殺人事件の唯一の目撃者は、あまりに意外なものだった。一方、ホームズに恨みをもったある教授は、ベルが連邦保安官となるのを阻止しようとしていた。

世界的に有名なぜん虫専門家の殺人を捜査するうち、次世代防弾製品など込み入った事情が浮かび上がる。

ホームズとワトソンは、人々の死を予言するという怪しい人物を調べ始める。その予言にホームズも含まれていたからだ。

ホームズと旧知の仲の数学者ハーランが、ある女性の失踪への関与を疑われた。ホームズとワトソンはハーランのためにも彼女の発見を急ぐ。

マイケルの犯行と思しき殺人事件が発生。ホームズとワトソンは捜査を始めるが、あろうことかマイケルが協力を申し出てきて･･･。

ワトソンが殺人容疑をかけられた事件を捜査するホームズ。彼は探偵業、友人、そしてワトソンとの関係全てに影響する重大な決断を下す―。