Докато Холмс се сблъсква с медицинска диагноза, която заплашва както кариерата му, така и трезвеността му, той среща Майкъл, мъж, който му е признателен за това, че му е помогнал да победи собствената си зависимост.

Уотсън и нейната полусестра Лин имат противоречиви реакции, когато биологичният им баща, с когото не са били близки, умира. Освен това, Холмс и Уотсън тръгват по следите на открадната плутониева пратка, за която имат подозрения, че ще бъде използвана за направата на „мръсна бомба“.

Холмс и Уотсън влизат в света на редките антики, докато разследват случай, при който жертвата е убита по време на възстановка на Американската война за независимост. Холмс е отчаян от продължителността на своето възстановяване и намира утеха в задълбочаващото си приятелство с Майкъл.

Уотсън смята да направи голяма житейска промяна, след като прочита досието си, докато заедно с Холмс разследват убийството на бившия ѝ психолог.

Холмс и Уотсън се опитват да възстановят действията на Холмс през последните шест часа, след като той открива, че притежава отрязана глава, но няма идея защо тя е в него.

Холмс и Уотсън влизат в света на ядрената сигурност, докато разследват убийството на бивш член на престъпната група якудза. А капитан Грегсън е изненадан от зашеметяващо признание от дъщеря си Хана, полицейски сержант.

Холмс и Уотсън се оказват по следите на сериен убиец след жестоко убийство. А неврологичното възстановяване на Холмс регресира и трезвата му мисъл е нестабилна, което лесно превръща желанието му да хване убиеца в мания.

Издирването на убиеца на жена, намерена вградена в цимент, отвежда Холмс и Уотсън в индустрията за чисти технологии. Освен това Уотсън прави голяма крачка по отношение на желанието си за осиновяване.

Бившият спонсор по трезвеност на Холмс, Алфредо, го моли за помощ в незаконно начинание, за да спаси брат си. Освен това Холмс и Уотсън разследват отравянето на професор по биология, който е работил по секретен генетичен проект, преди да бъде убит.

Шерлок и баща му Морланд Холмс се опитват да поправят обтегнатите си отношения, след като научават за смъртта на близък в семейството си. А Холмс и Уотсън откриват връзка между последния си случай и света на египетските антики, докато търсят убиец, който се е опитал да мумифицира жертвата си.

Холмс и Уотсън търсят убиец, свързан с тютюневата индустрия, след като адвокат, който е бил в процес на преглеждане на финансите на голям дистрибутор на цигари, е убит.

Холмс и Уотсън разследват отравянето на HR експерт и откриват, че преди смъртта си мъжът дълги години е работил тайно като наемен убиец. Процедурата по осиновяване на Уотсън среща пречки по време на подготовката ѝ за домашно посещение от служител от агенцията по осиновяване.

Холмс и Уотсън бързат да помогнат на следовател Бел, когато той става жертва на био терористична атака и районното управление е поставено под карантина. Докато стоят затворени в участъка, капитан Грегсън и детектив Бел започват да подозират, че извършителят е в капан вътре заедно с тях.

Разследването на Холмс и Уотсън на убийството на професор по религия ги води по следите на убиец, свързан с окултното. Освен това, Холмс и Уотсън изготвят списък от потенциални заместители на детектив Бел, тъй като най-вероятно той скоро ще се присъедини към американската шерифска служба.

Холмс и Уотсън откриват, че убийството на инженер по роботика може да е свързано с тайните му новаторски научни изследвания в областта на реалната телепортация.

Холмс и Уотсън разследват множество мотиви за убийството на зоолог. Той е убит заради многобройните си любовни афери или заради иновативните си изследвания. Освен това Холмс се оказва жертва на кражба на самоличност, след като медицинското му досие е откраднато.

Холмс и Уотсън търсят убиец, избиращ жертвите си според предсказанията на починал мъж, който е твърдял, че може да предвижда смъртта на други хора, включително и убийството на Шерлок Холмс.

Холмс и Уотсън бързат да открият изчезнала жена, но се оказва, че Харлан Емпъл, приятел на Холмс и експерт по „нестандартна“ математика, е главният заподозрян в нейното изчезване.

Смъртоносният конфликт на Холмс и Уотсън с бившия приятел на Шерлок, Майкъл, се засилва, когато разбират че последната жертва, която разследват е най-новата плячка на серийния убиец.

Холмс и Уотсън са изправени пред най-голямото си предизвикателство досега, когато разследване на убийство заплашва да унищожи партньорството им.