Sherlock et Joan reprennent du service lorsqu'un poseur de bombes, qui a déjà sévi six ans plus tôt, revient sur le devant de la scène. Joan reçoit de l'aide de la part de Shinwell Johnson, un de ses derniers patients lorsqu'elle était chirurgienne, qui était en prison en même temps que le présumé coupable. Retrouver un homme qu'elle a sauvé sème la pagaille dans l'esprit de Joan qui aimerait se montrer plus utile...

Sherlock est enlevé par un gang salvadorien, Mara Tres, dont le chef, Halcon Zelaya, a besoin de son aide pour identifier l'assassin d'un contrebandier avec lequel il travaille régulièrement. Holmes accepte à condition d'être libéré et de travailler avec Joan sur cette affaire. Parallèlement, Watson procure un logement à Shinwell et l'aide à localiser sa fille dont il a perdu la trace depuis son séjour en prison.

Paige, la compagne du capitaine Gregson, souhaite engager Holmes pour résoudre une affaire délicate qui doit rester secrète. Elle soupçonne l'entourage professionnel de son neurologue d'activités criminelles. Parallèlement, le duo enquête sur l'enlèvement d'une jeune femme. Le mari finit par avouer à la police qu'il a reçu une demande de rançon, sans donner de détails. Sherlock, qui doute de sa sincérité, découvre qu'il a récemment consulté un avocat spécialisé dans les affaires de divorce.

L'équipe enquête sur le meurtre d'un analyste financier, retrouvé poignardé dans son appartement. Sherlock constate que son ordinateur a disparu tandis que Joan s'aperçoit que le défunt avait une liaison avec la femme de son patron. Les révélations de cette dernière permettent de découvrir que la victime venait de publier un article sur des erreurs de calcul concernant des mesures effectuées sur des astéroïdes.

L'équipe enquête sur le meurtre d'un homme, tué par balles et retrouvé sur le parking d'un motel. Alors que Sherlock le prend tout d'abord pour un prédateur sexuel, il comprend vite son erreur. La victime était en réalité un justicier qui piégeait des pervers en créant de faux profils d'adolescentes sur un site de rencontres. Parallèlement, Watson aide de son mieux Shinwell à trouver un emploi.

Un chef cuisinier ainsi que les membres d'un groupe d'experts spécialisés dans la sécurité sur Internet meurent empoisonnés par du venin de serpent alors qu'ils se trouvaient dans le restaurant de la toque. Les enquêteurs s'intéressent à Ajit Dalal, le seul expert ayant échappé à la mort. Parallèlement, Sherlock s'interroge sur la nature des sentiments qu'il éprouve pour Fiona. Quant à Marcus, il doit faire un témoignage délicat à la barre.

Alors qu'elle dîne chez sa sœur, Lin lui révèle qu'elle a récemment aperçu Shinwell en train de parler avec un membre d'un gang. Watson craint que son protégé mette en péril sa liberté conditionnelle. Parallèlement, l'équipe tente d'élucider le meurtre d'un moniteur de parachutisme, survenu alors qu'il réalisait un saut depuis un gratte-ciel en pleine nuit en compagnie d'un comparse qui, lui, a disparu. Son épouse, enceinte de huit mois, est au désespoir.

Après la découverte de chair humaine empoisonnée dans des saucisses, Sherlock et Watson enquêtent dans une société qui fabrique de la viande de synthèse, la vitro-viande, à partir de cellules cultivées en laboratoire. Joaquim Pereyra, empoisonné puis haché menu, y travaillait. Après avoir arrêté deux tueurs à gages, ils découvrent que le rapport de Pereyra sur la vitro-viande a été trafiqué par l'un de ses assistants...

Sherlock apprend que malgré son intervention pour lui donner une chance de tirer un trait définitif sur son passé criminel, Shinwell continue à faire la taupe pour la police dans son ancien gang. Joan est appelée par la police car son nom a été utilisé pour de fausses prescriptions de médicaments, la menant, pour se blanchir, à enquêter sur un double homicide...

Alors qu'il vient dénoncer un assassin avec le capitaine Gregson, Sherlock repère le comportement suspect d'un courtier en bourse et découvre en l'espionnant qu'il retient secrètement une femme asiatique en esclavage. Sherlock veut la retrouver et obtenir assez de preuves pour faire arrêter le criminel...

Sherlock est appelé sur une affaire à Mount Pleasant, où l'on a retrouvé, enterré, le corps d'un homme connu pour terroriser le voisinage déguisé en clown. Il découvre ainsi qu'un inconnu tente de contaminer l'eau de New York avec un virus très résistant...

Cinq années durant, Jack Brunelle a essayé d'obtenir l'aide de Sherlock et Watson pour qu'ils enquêtent sur l'agression mortelle de son fils. Alors que le délai de prescription approche, il prend en otages une vingtaine de personnes, dont Joan, afin de forcer le détective à trouver le coupable dans les seize heures qui restent...

Holmes et Watson sont appelés pour retrouver un commentateur de compétition «e-sport», agressé pendant un stream en direct. Les détectives retrouvent rapidement son corps et découvrent que les énormes sommes d'argent, brassées lors de cette manifestation, ont attiré certains joueurs dans des milieux louches...

Kitty Winter, l'ancienne protégée de Sherlock, revient à New York et demande l'aide des détectives : trois personnes sont mortes et le fait qu'elles soient impliquées dans le procès d'un homme d'affaires américain qui a fini en prison pour avoir tué une Anglaise inquiète Kitty, d'autant que Sherlock a travaillé sur l'affaire...

Sherlock a été arrêté par Anson Gephardt, un agent du renseignement américain, qui avoue être responsable des meurtres liés au procès Kotite. Il veut obliger le détective à mettre fin à son enquête. Sans surprise, Sherlock décide de continuer. Watson remarque que Sherlock se montre plutôt froid avec Kitty depuis son retour et tente d'arranger les choses...

Un système de surveillance capte des coups de feu et les bruits d'une agression. Lorsque la police arrive sur place, les seuls indices exploitables sont des traces de pneus. Sherlock et Joan sont donc appelés pour retrouver la voiture où a eu lieu le crime présumé et retrouver Lady Frances, que recherchait visiblement le tueur...

Sherlock et Joan s'interrogent sur leur responsabilité, maintenant qu'il leur semble évident que Shinwell a tué son ami douze ans auparavant. Mais les voici appelés sur une autre affaire. Un homme a été retrouvé dans une unité de stockage. Il est mort depuis plusieurs semaines. La victime avait découvert l'emplacement d'un trésor de pirates dans le secteur de Manhattan...

Sherlock se remet de l'agression de Shinwell et cherche à s'occuper l'esprit en attendant de trouver une solution. Une affaire apparaît : les cendres d'un détective privé ont été retrouvées dans un crématorium avec celles d'un autre corps. Le crime semble lié à une tuerie de masse, qui a fait grand bruit en 1987...

Sherlock s'intéresse à la mort d'un magicien, tué après que quelqu'un a saboté un de ses tours, et il doit reprendre les recherches du prestidigitateur qui cherchait l'identité réelle de l'auteur d'un ouvrage de référence dans la magie. Watson aide le détective Bell à prouver que la plainte déposée contre lui est fausse...

L'inspecteur Bell a retrouvé sa petite amie violemment agressée chez elle et pour lui, tout accuse son ancien compagnon violent qui la harcèle depuis des mois. Quand celui-ci nie, Sherlock et Watson se chargent de fouiller dans les affaires louches dans lesquelles il était impliqué...

Une policière participant à un jeu de télé-réalité reproduisant une chasse à l'homme grandeur nature est retrouvée assassinée. Sherlock identifie parmi les participants un criminel recherché mais en vient vite à l'innocenter. Watson est occupée alors que Shinwell demande son aide pour son opération d'infiltration, malgré les différends entre lui et Sherlock...

Shinwell a finalement été tué par SBK et Watson est décidée à faire tomber le gang elle-même, affrontant donc à un des gangs les plus meurtriers de New York. Sherlock est distrait par une autre affaire qui le force à communiquer avec une femme lors de ses réunions de toxicomanes anonymes...

Le gang de Mara Tres commet un massacre parmi les membres de SBK et l'escalade dans la violence semble imminente à moins que Sherlock et Joan parviennent à faire avouer Tyus Wilcox. Mais Halcon Zelaya, le chef des Mara Tres, a des raisons personnelles d'agir. Watson sent que Sherlock est distrait mais le détective refuse de se confier...