Когато сериен бомбаджия отново се активизира след шест годишна пауза, Уотсън търси помощта на Шинуел Джонсън - бивш пациент, чийто живот е спасила, докато е била хирург.

Когато главатарят на местна улична банда отвлича Холмс, за да го принуди да открие кой е нападнал бандата му, Холмс и Уотсън се озовават в центъра на международно издирване на стар и безценен артефакт.

Холмс научава тайна за приятелката на капитан Грегсън, когато тя го наема по случай, който иска да остане извън полезрението на самия Грегсън.

Капитан Грегсън се опитва да включи Холмс и Уотсън, когато отрядът му е избран да получи награда от градската управа за образцова работа.

Холмс и Уотсън имат твърде много заподозрени, когато разследват убийството на мъж, който е имал таен живот, преследвайки сексуални престъпници.

Холмс и Уотсън разследват масово убийство, след като шеф-готвач и неговите покровители биват отровени по време на дегустацията на меню, отровено със змийска отрова.

Холмс и Уотсън издирват двама убийци, след като височинен скачач е застрелян във въздуха, като същевременно и парашутът му се оказва компрометиран.

Шинуел търси помощ от Холмс и Уотсън, след като е обвинен в убийството на престъпник, а детективите имат точно три дни да открият истинският убиец преди Шинуел да бъде арестуван и върнат в затвора.

Уотсън е замесена в разследване на ДЕА за лекарите, които издават фалшиви рецепти и двамата с Холмс трябва да открият кой издава фиктивни рецепти с нейното разрешително.

Холмс и Уотсън трябва да открият бързо жена, която е отвлечена и държана в плен от години преди похитителят да вземе драстични мерки против залавянето си. Същевременно Уотсън е ядосана, когато Шинуел не е фокусиран в обучението.

Холмс и Уотсън разследват убийството на клоун и откриват връзка между смъртта му и създаването на нов смъртоносен вирус. Междувременно Уотсън помага на Бел, когато попада под прицел.

Мъж взема заложници, включително и Джоан, и заплашва да ги убие, ако Холмс не открие кой е виновен за смъртта на сина му. Шерлок има 16 часа да открие извършителя преди престъплението да изтече по давност.

Холмс и Уотсън разследват убийството на бивш професионален играч в електронните спортове, който загива, след като е нападнат по време на видео стрийм. Междувременно Шинуел иска съвет от Джоан, след като дъщеря му иска да се срещне с него.

Holmes’ former protégé, Kitty Winter, returns to New York after a three-year absence to warn him that a killer is eliminating everyone involved with a case they worked on together in London, and they’re the next targets. As Sherlock, Kitty, Joan and the NYPD join forces to find the perpetrator, Watson discovers Kitty has a life-changing secret.

Joan and Kitty try to prove that a string of murders, stemming from an old case Sherlock and Kitty solved in London, is connected to an international government conspiracy with the Defense Intelligence Agency at its center. Also, Sherlock and Kitty’s relationship is strained after she shares life-changing news.

The police call in Holmes and Watson to consult on a homicide “heard” by a cutting edge gunshot detection system when they can’t find any tangible evidence that a crime was committed. Also, Sherlock and Joan become suspicious of Shinwell when he’s the target of a drive-by shooting that reveals a connection between him and an unsolved murder.

Sherlock and Joan question how well they know Shinwell when they investigate the possibility he may have gotten away with the unsolved murder of his friend, a fellow gang member. Also, Sherlock and Joan’s latest case puts them on the hunt for a treasure map rumored to lead to a fortune in pirate’s gold hidden around New York City.

Holmes and Watson investigate the murder of a man Sherlock considered one of New York’s worst private investigators. Also, as Holmes stews over being beaten by Shinwell, he decides to take out his aggression by dismantling a local organization of private investigators.

Holmes and Watson get mixed up in murder and magic when they investigate the death of a magician killed while performing a classic stunt. Also, Watson suspects Bell is being targeted by the ex-husband of his girlfriend, Chantal, after a false allegation lands him the middle of an Internal Affairs investigation.

When Detective Bell’s girlfriend, Chantal, is assaulted and her ex-husband is killed soon after, in what Holmes and Watson discover is a staged suicide, they search for one suspect behind the linked crimes. Also, as Bell fights the urge to seek his own brand of justice for Chantal, Sherlock makes a heartbreaking realization about the detective’s past.

When a reality show contestant is murdered, Holmes and Watson zero in on another competitor as a suspect, a former war criminal who may be the most skilled killer they’ve ever pursued. Also, for the first time since he attacked Sherlock, Shinwell reaches out to Joan to ask for a favor

When Holmes and Watson investigate a murder, they find themselves in the crosshairs of one of New York City's deadliest gangs. Holmes' behavior becomes increasingly erratic when he secretly interacts with a mysterious woman.

Season 5 ends with Holmes and Watson pursuing an elusive criminal as a gang war erupts in New York City. While the NYPD works to contain the violence, the two investigate the murder that appears to have ignited the city-wide conflict and discover that a familiar face is pulling the strings.