Cuando un asesino en serie vuelve al ataque después de permanecer inactivo por seis años, Watson busca la ayuda de Shinwell Johnson, un ex paciente cuya vida salvó cuando era cirujana. Además, Holmes detecta que Watson es infeliz y se pregunta si ella se siente llena con su carrera como detective.

Cuando el líder de una pandilla local secuestra a Holmes para obligarlo a encontrar al responsable de un ataque a uno de sus hombres, Holmes y Watson se ven envueltos en la búsqueda internacional de un artefacto valioso con siglos de antiguedad. Además, Watson se debate si un favor personal que le pide Shinwell está fuera de su zona de control.

Holmes se entera de un secreto de la novia del Capitán Gregson cuando acude a él por un caso que quiere mantener fuera de su conocimiento. Además, Holmes y Watson unen fuerzas en la búsqueda de una mujer secuestrada.

Holmes y Watson se encuentran con el misterioso asesinato de un brillante científico que se dedicaba a investigar nuevas formas de identificar asteroides conocidos como "asesinos de la Tierra".

Holmes y Watson tienen un montón de sospechosos en el asesinato de un hombre que se encargaba de humillar a depredadores sexuales en sitios de citas. Además, Holmes se muestra en desacuerdo con Watson cuando está última le ofrece ayuda Shinwell debido a que su pasado criminal le impide encontrar trabajo.

Holmes y Watson investigan un asesinato en masa cuando un chef y sus clientes se envenenan después de comer en un menú de degustación contaminado con veneno de serpiente. Además, choque del detective Bell con un colega de trabajo hace que Holmes se dé cuenta de que su relación con Fiona está en una encrucijada importante.

Holmes y Watson buscan a dos asesinos después de que un tirador sea tirado del cielo por un asesino, y su paracaídas fuera saboteado por otro. Además, después de que la hermana de Joan, Lin, crea haber visto Shinwell con un miembro de su vieja pandilla, Joan toma medidas drásticas para cerciorarse de él no será volverá a una vida de crimen.

Joan se preocupa por la sobriedad de Sherlock cuando se entera que le ha estado mintiendo acerca de su asistencia las reuniones de recuperación. Además, Sherlock y Joan descubren que la muerte de un hombre causada por ingerir salchichas envenenadas está conectada con un laboratorio que trabaja en un avance en la industria de la carne artificial.

Cuando Shinwell acude a Holmes y Watson por ayuda después de que sea señalado por un grupo de asesinos, tienen tres días para encontrar al asesino verdadero antes de que él sea arrestado y enviado de nuevo a la cárcel.

Cuando Watson se ve implicada en una investigación de la DEA a doctores involucrados con prescripciones médicas ilegales, ella y Holmes unen fuerzas para descubrir quién está usando su licencia médica para vender drogas.

Holmes y Watson se apresuran para encontrar una mujer que ha estado cautiva durante años antes de que su secuestrador tome medidas drásticas para evitar ser capturado. Además, Watson se frustra cuando Shinwell se niega a concentrarse en su entrenamiento de informante con Holmes y ella.

Cuando Holmes y Watson investigan el asesinato de un payaso, descubren una conexión entre su muerte y la creación de un nuevo virus.

Un hombre toma rehenes, incluyendo a Joan, y amenaza con ejecutarlos a menos que Holmes encuentre a la persona responsable de la muerte de su hijo. Cuando Sherlock investiga, el captor le da 16 horas para encontrar al perpetrador antes de que el estatuto de limitaciones sobre el crimen se acabe.

Kitty Winter regresa a Nueva York tras a estar ausente 3 años para advertirle a Sherlock que un asesino está eliminando a todos los relacionados con un caso en el que trabajaron en Londres, y ellos son los siguientes. Además mientras intentan dar con el asesino, Watson descubre que Kitty guarda un gran secreto.

Joan y Kitty intentan demostrar que una serie de asesinatos derivados del viejo caso de Sherlock y Kitty en Londres están relacionado con una conspiración gubernamental internacional con la Agencia de Inteligencia de la Defensa. Además, la relación entre Sherlock y Kitty se torna tensa cuando ella revela grandes noticias.

La policía llama a Holmes y Watson para consultarles sobre un homicidio "oído" por un sistema de detección de armas de fuego de vanguardia cuando no pueden encontrar ninguna prueba tangible de que se cometiera un crimen. Además, Sherlock y Joan sospechan de Shinwell cuando es el objetivo de un tiroteo que revela una conexión entre él y un asesinato sin resolver.

Sherlock y Joan se preguntan si conocen bien a Shinwell cuando investigan la posibilidad de que haya huido con un asesinato sin resolver de su amigo, un miembro de pandilla.

Holmes y Watson investigan el asesinato de un hombre que Sherlock consideraba uno de los peores investigadores privados de la ciudad.

Holmes y Watson se inmiscuyen en el asesinato y la magia cuando investigan la muerte de un mago asesinado mientras realizaba un truco clásico. Además, Watson sospecha que Bell está siendo atacado por el ex esposo de su novia, Chantal.

Cuando Chantal, la novia de Bell, es agredida y su exmarido asesinado Holmes y Watson piensan que es un montaje asesinato-suicidio. Los dos se dan a la tarea de buscar al culpable de los dos crimenes.

Cuando un concursante de un reality show es asesinado, Holmes y Watson ponen los ojos en otro concursante, un criminal de guerra quien pudiese ser el asesino más hábil que hayan enfrentado. Además, Shinwell le pide un favor a Joan por primera vez desde que atacó a Sherlock.

Holmes y Watson investigan un asesinato que los pone en el punto de mira de una de las pandillas más mortíferas de Nueva York. Además, el comportamiento de Holmes se vuelve cada vez más errático cuando secretamente interactúa con una misteriosa mujer.

Holmes y Watson persiguen a un criminal evasivo mientras una guerra entre bandas estalla en la ciudad de Nueva York. Al mismo tiempo que la Policía de Nueva York intentan contener la violencia, los dos se dan a la tarea de resolver el asesinato que parece haber encendido el conflicto en toda la ciudad y descubren que un rostro familiar está moviendo las cuerdas.