ホームズが再び薬物に手を出したことで父親のモーランドがニューヨークへやってくる。ホームズとワトソンは失踪した女性の捜査に取りかかる。彼女は夫に殺されたのか、それとも違うのか。

ホームズとワトソンは極秘研究所で起きた三重殺人をめぐりFBIと対立する。モーランドは息子のホームズとワトソンを市警顧問に戻す手助けができると言う。

市警顧問に戻ったホームズとワトソンは、双子ではないがうり二つの外見をもつ2人の殺人事件の捜査に取りかかる。早くニューヨークを去ってくれることを願って、ホームズは父モーランドの抱える問題解決にも協力する。

ホームズとワトソンは被害者の一風変わった私生活が殺人事件に関係している可能性があることを突き止める。

考古学の発掘調査道具を使った殺人事件を捜査するホームズとワトソンは、被害者が発掘した年代物のビデオゲームが殺人の原因となったのかどうかを追う。

元FBI捜査官の殺害事件に関連して、ホームズとワトソンは過去に起きた未解決の誘拐事件を追う。一方でワトソンは、彼女とホームズを題材にした本を書いた父親と衝突する。

ある連続殺人犯の娘が妊娠中に殺害され、ホームズとワトソンは犯人を見つけるべく彼女の人生を調べていく。

ロシアの富豪がクラブの外で銃殺され、犯人たちも車で逃走する際に死亡した。ホームズとワトソンは誰が犯人たちを殺したのかを追跡する。

ホームズとワトソンは社会復帰施設を運営する女性から、大学の学生募集担当だった人物の殺人事件調査を依頼される。この大学には違法に学生を募集しているという疑惑があった。

遺体安置所で爆発がおき、ある殺人事件の物的証拠が破壊され、手がかりが失われる。かつてワトソンと対立したコルテス刑事は、ワトソンに捜査への協力を要請する。

麻薬課のチームはホームズに依頼して、覚醒剤の取引などを行うサタンズ・ブルードという暴走族のアジトから情報を盗み出そうと試みる。ワトソンは知人からの調査依頼に協力するが、その知人はホームズに惚れているようである。

植物学の教授がマッシュルームに毒を盛られて殺された。ホームズとワトソンは教授の同僚や、生化学者たちやドラッグに関わる人間たちのなかから犯人をさがす。

ホームズとワトソンは3人の中国マフィア殺害事件を捜査するが、思いもよらぬ容疑者が浮上する。モーランドは長らく隠されていた息子ホームズの過去について打ち明ける。

ある女性が建物の最上階から転落死し、ホームズはこれが自殺なのか他殺なのかを捜査する。ワトソンはグレッグソン警部と元交際相手との関係に首を突っ込んでいく。

資産家のヘンリー・バスカヴィルが、兄の不可解な死の謎を解決するべくホームズとワトソンに捜査を依頼する。

漫画のスーパーヒーローの衣装を着た男が殺害され、ホームズとワトソンはヒーローの姿で街をパトロールする人びとの知られざる世界へと捜査の手を伸ばす。

怪しげな過去を持ち、「滅亡の日」に備える「プレッパー」が行方不明となり、ホームズとワトソンが捜査に乗り出す。彼には本当の危険が迫っているのか、それとも単に身を隠しているだけなのか。

ホームズの兄の元恋人が命を狙われ、彼女はホームズとワトソンに助けを求める。彼女はリスクの高い違法なポーカーを主催しているが、彼女にはまだ裏があるのではないかとワトソンは疑問を持つ。

ある女性殺人事件の捜査で、ホームズとワトソンは自撮り写真を流用した現代アートの展覧会に行きつく。二人はすぐに、過去に起きたもうひとつの殺人との関連も知ることになる。

ホームズとワトソンは、偽装殺人を行おうとした二人の人物がなぜどうやって実際に殺されてしまったかを捜査する。一方、ワトソンの依頼でモーランドのスパイをしていたクルツは自らの行為に不安を抱き始める。

モーランドの部下であると同時に、スパイとしてワトソンにモーランドの情報を流していたクルツが強盗事件に巻き込まれて死亡した。ホームズとワトソンはモーランドが事件に関わっているのではないかと疑う。

モーランドのオフィスが爆破され、ホームズはモリアーティの組織の仕業だと考える。ホームズはワトソンと共にモリアーティの真の後継者の正体に迫る。

モリアーティの組織からの脅威が高まるなか、ホームズとワトソンは組織の新リーダーを打ち倒し、モーランドを守るべく奮闘する。予想外の展開から父と子にとって衝撃的な結果が訪れる。