Holmes regresa a Nueva York con una nueva aprendiz y un renovado interés en trabajar con la policía de Nueva York después de ser despedido del MI6 en Londres. Sin embargo, el capitán Gregson no le permitirá reanudar la asesoría para el departamento sin el permiso de su ex compañera, Watson, la nueva investigadora privada de la policía de Nueva York.

Cuando Holmes y Watson unen sus fuerzas en un caso de doble homicidio, la nueva aprendiz de Sherlock, Kitty, pone en peligro la investigación cuando permite que sus celos a la relación de trabajo de Sherlock y Joan anulen su buen juicio.

Sherlock ayuda a un genio de las matemáticas de su red de "irregulares" expertos después de que él se tope con un cuerpo durante su participación en un concurso acertijo matemático. Por su parte, Joan intenta reconciliarse después de que aprender cosas sobre el pasado de Kitty.

Cuando un programa de software de inteligencia artificial innovadora es robado, Sherlock se compromete a adoptar en el caso, pero se alista en la ayuda de Joan para solucionarlo cuando se interesa más en refutar las capacidades del ordenador que en encontrar al ladrón. Por su parte, Joan enfrenta Sherlock sobre sus motivos después de que ella se entera de que ha estado en contacto directo con su novio, Andrew, sin su conocimiento.

Sherlock y Kitty investigan el asesinato del propietario de una pequeña tienda de postales cuya muerte está conectada con el comercio ilegal de diamantes. Gregson pone su carrera en peligro cuando dispara a un oficial compañero del NYPD.

Holmes y Watson buscan a un ladrón que cometió un asesinato para robar un extraño mapa. Mientras tanto, Watson se preocupa con la creciente interferencia de Sherlock en la floreciente vida personal de Kitty.

Sherlock está aburrido y quiere ayudar a Joan, que está intentando localizar a una mujer desaparecida hace cinco años, y la única pista es el olor de nuez moscada en el lugar de su desaparición. Mientras tanto, la relación de Joan con su novio está en peligro por la aparición de un hombre de su pasado que necesita ayuda.

Holmes y Watson unen sus fuerzas con la policía de Nueva York después de que un oficial de policía sea asesinado. También, Sherlock busca al creador de un "blog de recuperación" que está publicando declaraciones personales que él ha hecho en las reuniones del grupo de sobriedad.

Mientras Kitty intenta encontrar a un adolescente fugitivo, Sherlock y Joan trabajan un caso en que el asesinato de un bioingeniero brillante parece estar en manos de un cártel de la droga. Además, Joan toma una decisión importante de su vida, pero le preocupa que impactará negativamente sobre Sherlock, sin saber que Sherlock tiene su propia gran noticia.

En el primer episodio de un evento de dos partes, Watson comienza su nuevo trabajo como investigadora para una empresa de seguros. Sin embargo, su atención se desplaza a un caso que es personal para ella y Holmes cuando unen sus fuerzas para eliminar una amenaza inminente hacia Kitty.

Puesto que Kitty comienza a desmoronarse debido a la amenaza inminente para su seguridad, Sherlock y Joan intensifican sus esfuerzos para ayudarla. Además, el origen de la relación entre Sherlock y Kitty se revela.

Cuando un cobrador de deudas es asesinado, Holmes y Watson intentan reducir una lista de sospechosos de miles de consumidores adeudados. Mientras tanto, la relación de Watson con Andrew progresa cuando él le pide que conozca a su padre por primera vez.

Un acontecimiento inesperado lleva a Watson a contactar de nuevo con Elana March, la jefa del crimen llevó ante la justicia. También, con Watson distraída, Holmes se une con el inspector Bell en una alianza temporal para resolver un robo en un zoológico local.

Holmes y Watson siguen un rastro de sangre en el mundo de las indemnizaciones por muerte injusta cuando investigan una serie de asesinatos en los que el asesino deja sobres de dinero en efectivo en las víctimas. Además, Holmes hace un gesto generoso hacia Watson cuando ella sufre las secuelas de una crisis personal.

Cuando Holmes está implicado en el asesinato de una mujer que murió durante el apogeo de su adicción, se investiga a sí mismo para encontrar su conexión. Cuando Holmes vuelve sobre sus pasos con la ayuda de Watson, los indicios hacen que la confianza en si mismo flaquee.

Holmes y Watson investigan un asesinato que en un principio parece un incidente por pelea en carretera, pero toma un nuevo rumbo cuando se enteran de que la víctima se congeló en el momento de la muerte. También, cuando la madre de Watson descubre que el hermano de Joan está engañando a su esposa, pone Joan en la incómoda posición de enfrentarse a él sobre el esto.

Cuando un conductor para una empresa viajes es intencionalmente atropellado por un taxi de la ciudad, Holmes y Watson se preguntan si se trata de un caso de celos profesionales. Mientras tanto, un romance ocasional que Holmes tiene con uno de sus asesores "irregulares" de toda la vida se complica cuando la mujer hace una petición impactante.

Holmes y Watson se encuentran en medio de una guerra civil que se desarrolla en Internet cuando un miembro de Everyone, el grupo de hackers anónimos que trabajan periódicamente con ellos, es asesinado.

Holmes y Watson investigan el asesinato de un escéptico profesional, un hombre que desacreditó lo paranormal, los fenómenos religiosos y científicos para ganarse la vida. El caso se vuelve urgente cuando su homicidio revela una amenaza potencial para la seguridad nacional. Además, la hija del capitán Gregson y compañera oficial de la policía de Nueva York, Hannah, pide ayuda a Watson con uno de sus casos.

Cuando dos paramédicos de la ciudad de Nueva York son asesinados durante un secuestro, Holmes y Watson se unen a la búsqueda para encontrar al asesino y la mujer que les secuestró. También, Holmes descubre información importante acerca de su padrino, Alfredo, que tensa su relación.

Cuando un juez es asesinado, Holmes y Watson se involucran en la búsqueda interestatal para encontrar al principal sospechoso, un preso fugado de una cárcel privatizada. Además, cuando Holmes aplica su razonamiento deductivo en la nueva relación del detective Bell, el romance atraviesa una mala temporada.

Holmes y Watson investigan la muerte de un miembro de la comunidad online de apicultura a la que pertenece Holmes. Durante la investigación conocen a Tara Parker, una brillante científica.

Holmes y Watson asumen una investigación de carácter personal cuando el padrino desintoxicación de Holmes, Alfredo, de repente desaparece. A medida que se adentran en la vida de Alfredo en busca de pistas, Holmes se pregunta si su amigo ha sido secuestrado, o peor, si ha sufrido una recaída en la adicción.