Désormais à son compte, Watson n'a pas eu de nouvelles de Sherlock depuis son départ précipité auprès du MI6 à Londres huit mois plus tôt. Alors qu'elle enquête sur le meurtre d'un témoin clé pour le procès d'Elana March, une dangereuse chef de cartel, Joan voit débarquer son ancien associé, prêt à l'aider dans la résolution de cette affaire sur laquelle elle planche depuis deux mois…

Sherlock est de nouveau consultant pour la police de New York et forme sa nouvelle protégée, Kitty. Un double homicide va attirer son attention, tout comme Watson, lorsqu'un ancien dirigeant d'une fabrique de jouets et son avocat sont retrouvés morts après avoir ouvert une enveloppe contenant cinq petites perles orange. Fabriquées en Inde, ces perles toxiques ont causé la mort de quatre enfants et entraîné la cavale du dirigeant…

Harlan Emple, mathématicien et ami de Sherlock, tombe sur le cadavre d'un confrère alors qu'il participait à une chasse au trésor relative au nombre de Belphegor qui apportera un million de dollars au gagnant. Sherlock dresse la liste des participants potentiels parmi les meilleurs mathématiciens. Par ailleurs, Joan en apprend davantage sur le passé de Kitty.

Tout d'abord appelé suite à un vol dans une compagnie informatique, Sherlock va devoir résoudre le meurtre du créateur d'un logiciel d'intelligence artificielle, personnalisé par une poupée, Bella. Holmes se charge de comprendre la machine pendant que Watson et Kitty recherchent le pirate…

Une main découverte dans la rue conduit Sherlock au cadavre d'un homme coincé sous une voiture à la fourrière. En l'absence de Watson, en voyage avec Andrew, Sherlock et Kitty sont seuls sur cette affaire qui les mène à un trafic de diamants. Par ailleurs, Holmes découvre que Joan a rédigé un manuscrit sur ses méthodes de travail et demande donc à Kitty de signer un accord de confidentialité…

Holmes, Watson et Kitty enquêtent sur le vol d'une carte ancienne de très grande valeur, ayant causé le meurtre d'un gardien de musée. Le coupable est rapidement retrouvé, tué par balle. Sherlock cherche à identifier le commanditaire et découvre que la carte dérobée était une fausse. La clé de cette affaire consiste alors à découvrir les différences entre l'originale et la copie…

Par ennui, Sherlock s'impose dans l'affaire qu'a reçu Watson : une femme disparue depuis 5 ans avec pour seul indice une odeur de muscade sur les lieux. Si le FBI croit à un criminel malin, Sherlock va être vite convaincu qu'il s'agit d'une série de crimes commis par différentes personnes, sans pour autant expliquer ce point commun.

Un policier est abattu pendant son service et tout le service est sur les dents. L'agent au passé trouble a été retrouvé avec un pistolet à billes à la place de son arme, ce qui surprend beaucoup Holmes, Watson et Kitty. Holmes a du mal à se concentrer depuis qu'il a appris qu'un membre de son groupe de soutien publie ses citations sur un blog dédié à l'aide aux dépendants.

Une infirmière, ancienne collègue de Watson, vient lui demander son aide pour l'aider à retrouver une autre infirmière qui a mystérieusement disparu. Sherlock saute sur l'occasion pour esquiver la réunion d'anciens toxicos où il devait aller avec Alfredo ; Sherlock lutte pour rester clean et trouve le programme de guérison très monotone.

Sherlock et Watson collaborent pour enquêter sur le meurtre d'un jeune botaniste doué en génétique, assassiné d'une façon qui rappelle les cartels, mais Holmes a des doutes. Kitty vient en aide à l'une des membres de son groupe de victimes de viol, dont la fille née de l'agression a fugué.

Sherlock et Watson ont une dure nouvelle à annoncer à Kitty : son violeur est à New York et il a tué une femme. Kitty prend sur elle pour prendre part à l'enquête et remonter la piste d'un réseau d'enlèvement et de prostitution.

Kitty a enfin identifié son violeur et elle ne se sent plus en sécurité. Sherlock et Watson redoublent d'efforts pour monter un dossier solide contre lui.

Jill Horowitz charge Sherlock de retrouver son mari Steven, avocat à Dorchester-Reid. Il a disparu depuis deux jours, et elle est persuadée qu’il l’a quittée. Sherlock découvre qu’il a été renvoyé de son travail il y a plus de six mois. Il retrouve la trace du jeune homme dans son nouveau bureau, à Long Island. Mais sur les lieux, Holmes ne tarde pas à retrouver des morceaux du cerveau de Steven.

Andrew, le petit ami de Watson, est mort empoisonné après avoir bu un café destiné à la jeune femme. La détective découvre que l’assassin est Marion Desjardins, une Française travaillant pour Elena March. Gregson s’empresse d’envoyer des policiers devant la maison de Joan pour la protéger. En parallèle, Sherlock accepte d’aider le conservateur adjoint d’un zoo. Il doit retrouver deux zèbres qui ont été enlevés.

Sherlock est appelé au commissariat sur une affaire de meurtre commis trois ans auparavant. Il réalise vite qu'il est en fait le principal suspect, des preuves le lient à la victime et à l'époque, il était dans une période de forte consommation de drogue, mais Watson refuse de croire sa culpabilité.

Une étudiante est retrouvée morte dans la rue, le visage couvert de liquide réfrigérant. Les premiers indices mènent Holmes et Watson vers un trafic pour alimenter une société de cryogénie peu morale. Watson a du mal à se concentrer sur l'affaire : sa mère soupçonne le frère de Joan d'avoir une liaison mais elle pourrait en fait avoir des problèmes de mémoire.

L'employé d'une société de covoiturage est assassiné sur la route, écrasé par un taxi. La victime était en fait un journaliste infiltré qui recherchait un maître-chanteur utilisant les données du réseau de covoiturage pour trouver ses victimes. Holmes se voit proposer une offre qui le déstabilise : une de ses amantes lui demande un don de sperme.

Holmes et Watson se retrouvent impliqués dans le conflit interne au groupe activiste "Tout-le-monde" quand l'un des membres les plus importants est tué et que son principal rival est suspecté. Holmes remarque que sa misanthropie déteint sur Watson, qui semble s'enfermer dans leur travail et tourner le dos à ses amies.

Un démystificateur connu et apprécié de Sherlock est retrouvé assassiné dans sa voiture. Les recherches du détective le mènent sur la trace d'un homme qui a cherché à accéder à l'un des câbles du réseau Internet les plus précieux. Watson aide la fille de Gregson sur une affaire de cambriolage dont elle espère tirer profit pour sa carrière, ce que Watson désapprouve.

Sherlock et Watson aident sur une enquête qui s'avérera sordide : une jeune femme de retour du Brésil fait un malaise, les ambulanciers qui la transportent sont abattus et elle disparaît. Le parrain de Sherlock aux dépendants anonymes est disgracié par un ancien employé et Sherlock propose son aide, malgré les règles entre parrain et participant.

Un juge est retrouvé poignardé dans une station de métro et la principale suspecte serait une détenue évadée de prison. L'affaire est l'occasion pour Sherlock et Watson de collaborer avec une inspectrice que fréquente l'agent Bell, mais Holmes déduit vite qu'elle travaille aux affaires internes.

Un entomologiste soupçonnant l'empoisonnement de multiples ruches dans la région de New-York meurt empoisonné à son tour par le fumigateur. Sensible à la question des abeilles, Sherlock se penche sur le dossier et découvre un complot autour d'un sommet d'entomologie. En parallèle, le capitaine Gregson demande à Watson de vérifier les antécédents d'une collègue qu'on annonce comme sa remplaçante mais qui a trempé dans du détournement de preuves.

Alfredo disparaît avec une voiture dont il a éprouvé le système d'alarme. Sherlock essaie d'écarter la piste de l'ancien employeur mais la vérité n'a rien à voir : c'est Oscar, son ancien partenaire de drogue, qui l'a enlevé afin de le forcer à retrouver sa sœur, droguée également. Holmes disparaît pour le suivre, laissant Watson enquêter sur son ancien fournisseur.