Acompañado de la doctora Joan Watson, Sherlock viaja a Londres para tratar de ayudar a su viejo mentor a investigar un misterioso caso sin resolver. Entretanto, Mycroft Holmes (Rhys Ifans), hermano del perspicaz investigador, se reúne con él para contarle algunos secretos de su vida.

Cuando un reputado matemático es encontrado muerto, Holmes y Watson tratan de esclarecer el crimen, un suceso que podría estar relacionado con una compleja ecuación que la víctima estaba intentando descifrar. Entretanto, la doctora Joan Watson vive un difícil momento cuando el hijo de un antiguo paciente la contacta para pedirle dinero.

Tras la filtración de varios secretos, Ezra, un empleado del gobierno, logra fugarse al tiempo que un hombre misterioso contrata a Sherlock y Watson para que lo encuentren. El investigador británico interroga a su cliente sobre el motivo por el que desea localizar al fugitivo y sospecha que forma parte de “Everyone”, una organización de ciberactivistas que pretende capturarle.

Durante la investigación del asesinato de un hombre tras ser envenenado con nitroglicerina, Sherlock descubre que la cuidadora de la familia de la víctima es una mujer que en el pasado mató a su propio padre con el mismo veneno. Holmes trata de demostrar que en esta ocasión han tendido una trampa a la cuidadora. La grabación de un vídeo lleva a los investigadores a centrar sus pesquisas en el hijo mayor de la víctima, que se convierte en otro de los sospechosos del caso.

Cuando Sherlock se encuentra en la morgue investigando un caso, descubre el cuerpo de Leo Banin, un asesino que mató a una persona el mismo día que murió. En la búsqueda de la víctima, Holmes indaga sobre los socios de sus negocios y un prestamista sin escrúpulos. Posteriormente, Sherlock y Joan regresan al escenario donde hallan el cuerpo de su víctima, otro gángster. Tras examinar las primeras evidencias, constatan que Leo fue disparado.

Mycroft, el hermano de Sherlock, llega a Nueva York para pedirle que le ayude con un caso en el que está involucrada su exnovia Nigella: el asesinato de su actual pareja en las inmediaciones de un establo. Tras acudir a la escena del crimen, Sherlock descubre cuatro huellas dactilares que le llevan hasta El Mecánico, el sicario de un cártel. Durante sus pesquisas, Sherlock centra su análisis deductivo en varias cintas de vídeo y en las cuatro huellas halladas en busca de nuevas claves que le permitan esclarecer el caso.

Sherlock y Joan investigan el asesinato de una joven relacionada con el consejero delegado de una compañía tecnológica. Los investigadores descubren que la víctima es la hija ilegítima del directivo y que el estado de salud de éste es delicado tras recibir un trasplante de corazón.

Una mujer intenta tender una trampa al hombre al que considera responsable de la muerte de su hermana. Sherlock investiga el supuesto suicidio, pero cuando se encuentra con el principal sospechoso durante la prueba del polígrafo, sospecha que está ante un asesino en serie.

La manera con la que Sherlock interpreta la ley es cuestionada por la Comisión de Investigación cuando un hombre, al que le fue robado su teléfono durante una investigación, dispara a Bell tras perder su trabajo. Durante el interrogatorio, Holmes es capaz de resolver el crimen exculpando a un hombre con problemas mentales. Posteriormente, Bell defiende al investigador británico durante el proceso aunque es incapaz de perdonarle.

El director de un fondo de inversión que llevó a cabo una operación fraudulenta a gran escala es asesinado antes de que pueda suicidarse. Sherlock y Joan tratan de demostrar que el director del fondo de inversión entregaba pruebas a un reportero que conocía diversa información sobre otro crimen y que pudo ser asesinado para evitar que el asunto saliera a la luz.

Cuando una joven es secuestrada, Sherlock y Joan identifican la voz del secuestrador como la de Simon ‘Faux-riarty’ (“falso Moriarty”), uno de los asistentes del implacable enemigo de Holmes. El detective, por su parte, revela que ha llegado a un acuerdo con él y que, como parte del trato con los federales, colaborará en el esclarecimiento del caso.

Sherlock y Joan se ven inmersos en una nueva investigación a raíz del descubrimiento de un cadáver en un barril. Tras examinar el cuerpo, la doctora Watson identifica la víctima como miembro de una familia mafiosa. Posteriormente, Holmes y Watson acuden a la casa del padre de la víctima, que fallece en la explosión de un coche. Las pruebas halladas en la escena del crimen lleva al investigador británico a creer que alguien del Gobierno pudo haber avisado a un clan rival.

Cuando Joan vuelve a uno de los antiguos casos sin resolver de Sherlock, descubre que el asesinato está conectado con un raro fósil prehistórico. Además, Sherlock se ve obligado a tomar una decisión en contra de sus principios personales.

La última investigación de Holmes lleva al detective británico a centrar su atención en una compañía de danza profesional tras el asesinado de una bailarina. Entretanto, Watson afronta una investigación en solitario: encontrar a un veterano de guerra vagabundo que, según un amigo, ha sido abducido.

Sherlock y Joan son elegidos para investigar el caso de un atentado en un restaurante. Ambos son obligados a trabajar con su ancestral enemigo: Gareth Lestrade.

Holmes y Watson son llamados como asesores cuando una mujer que se creía había sido asesinada por su esposo años atrás, parece ser ahora víctima de un secuestro cuando su esposo recibe una nota de rescate. Los resultados de la prueba de ADN revelan que pertenecen a Sarah, la esposa de Cushing.

Cuando Granger, un importante investigador de cáncer, es encontrado muerto, Holmes determina que fue asesinado y que su fallecimiento podría guardar relación con la reclamación de un experto en pronósticos médicos que asegura que la investigación del inventor fue falsificada. Cuando la mujer de Hank Prince, mujer del consejero delegado de la empresa que ha adquirido la patente de Granger, es asesinada, la investigación del caso da un giro inesperado.

Sherlock y Joan se enfrentan a un criminal insólito: un asesino en serie que muerde brutalmente a sus víctimas. Cuando el criminal comienza a perpetrar nuevos ataques, el detective británico descubre que había sido dado por muerto.

Cuando un delincuente común fallece repentinamente tras ser envenenado con ántrax, Holmes y Watson trabajan a contrarreloj para evitar que se produzcan nuevas muertes. A medida que avanzan en su investigación, descubren que una célula terrorista podría haber ordenado el ataque biológico.

Cuando Mycroft, el hermano de Holmes, se presenta en Nueva York inesperadamente, Sherlock y Joan no se ponen de acuerdo sobre el motivo de su regreso. Mientras, la desaparición de una persona lleva al investigador británico y a la doctora Watson a adentrase en el mundo de la aeronáutica no tripulada.

Sherlock se implica personalmente en un asunto cuando ve se obligado a trabajar estrechamente con su hermano Mycroft en la resolución de un caso criminal que podría tener dramáticas consecuencias.

Holmes y Watson entran en contacto con el MI-6, la agencia de Inteligencia británica, cuando la investigación de un asesinato convencional acaba teniendo implicaciones políticas a nivel internacional. En medio de una crisis, Sherlock evalúa su relación con Joan y con su hermano Mycroft.

A medida que se acrecienta la tensión entre Sherlock y Watson, su colaboración llega a una encrucijada. Sin embargo, ambos aparcan sus diferencias para ayudar a Mycroft, el hermano de Holmes, que se enfrenta a las acusaciones de alta traición y asesinato.