シャーロック･ホームズとジョーン･ワトソンは失踪した警部補を捜しにロンドンへ向かう。ホームズが懐かしのベーカー街を訪れると、うれしい驚きだけではなく犬猿の仲である兄のマイクロフトとも遭遇することに。

ホームズとワトソンはある数学者の殺人事件を捜査する。彼の部屋の壁には超難解な数式がびっしり書き込まれていた。その数式がすべての謎を解決する鍵となるのか。

ホームズとワトソンは依頼を受け、政府機関で働いていた民間請負業者の従業員で機密情報を漏洩したとされる男性を捜すことに。ところがホームズとワトソン自身がハッカー集団に狙われることになってしまう。

ある企業のCEOがニトログリセリンで毒殺された事件を捜査する過程でホームズは過去に接点のあった女性に出会う。彼女はかつて今回と同じような毒殺事件に関与した人物だった。

ホームズは新たな事件を探して死体安置所に行くと、殺し屋と思われる人物の死体を見つける。ホームズとワトソンは彼の死の真相を突き止めようとマフィアの世界に足を踏み入れる。

ホームズとワトソンは捜査でグレッグソン警部（エイダン･クイン）の私生活を垣間見ることに。グレッグソンの妻が自宅で強盗に襲われたのだ。

兄のマイクロフトがニューヨークへやって来て、ホームズに元婚約者の事件捜査を依頼する。ホームズは依頼を引き受けるが、ワトソンとマイクロフトの親密な様子には我慢ならず･･･。

ホームズとワトソンは殺された若い女性と病に侵された億万長者との間に隠れた家族のつながりを発見する。

ホームズとワトソンは連続殺人犯を見つけるが、彼がかつて容疑をかけられた事件は証拠不十分で未解決に終わっていた。ニューヨーク市警に協力を拒まれた2人はそれでも正義のために奮闘する。

ある捜査で失敗を犯したため、ホームズの法を曲げる強引な捜査方法が審問にかけられ、ホームズとワトソンのニューヨーク市警の顧問という立場が危うくなる。

ホームズとワトソンはある少女の誘拐事件で、犯人は以前モリアーティを名乗って電話してきた相手だと気づく。少女を救うため2人はモリアーティに助けを求めることに。

ベル刑事はドラム缶に入った死体を発見する。被害者はマフィアの一員であることをワトソンが特定。ホームズは政府機関の誰かがライバルのファミリーに密告したのではと疑うが･･･。

ワトソンがホームズの未解決事件の中から見つけたのは、殺された被害者の裏庭を写した写真。そこには恐竜の骨格を含む化石が写っていた。

バレエ･ダンサーの殺人事件でホームズはプロのダンス世界の内幕に触れる。一方ワトソンは消えたホームレスを追い、悪質な犯罪を暴く。

ホームズとワトソンの間で緊張が高まる中、2人は爆破事件の捜査でホームズのロンドン警視庁時代の元同僚と協力することを余儀なくされる。

数年前、妻殺しを疑われた男のもとに「身代金を払えば妻を返す」と書かれた脅迫状が突然届く。ホームズとワトソンが挑むのは単なる誘拐事件なのか･･･。

ある著名な医学博士が殺された。ホームズとワトソンは博士が最近開発したガン検知装置が関連するのか謎を追う。

死体に噛み痕をつける連続殺人犯と同じ手口の犯行が再び繰り返される。ところが犯人として逮捕された男は既に死亡していた。

スリの男が炭疽菌で死亡した。ホームズとワトソンは菌のアウトブレイクを防ぐために、入手先を必死で追う。

行方不明になった人物を追うホームズとワトソンは無人機の世界に足を踏み入れる。そんな中、ニューヨークに舞い戻った兄のマイクロフトのせいでホームズとワトソンの間に亀裂が生じる。

ワトソンの命が危険にさらされ制限時間が迫る中、彼女を救うためにホームズは兄のマイクロフトと協力することを強いられる。

一見いつもと変わらないはずの殺人事件の裏には国際社会を巻き込む政治的な意味合いが･･･。ワトソンは殺されかけた経験から平穏を取り戻すのだった。

兄のマイクロフトの殺人および反逆罪容疑を晴らそうと奔走するホームズとワトソン。2人の相棒関係は岐路に立たされる。