Das Verschwinden von Sherlocks früherem Partner bei Scotland Yard führt Holmes und Watson nach London, wo sich Holmes außerdem mit seinem Bruder Mycroft aussöhnen muss.

Eine geheime Gleichung führt Sherlock und Watson zum Mörder eines Mathematikers. Der Sohn eines ehemaligen Patienten bittet Watson indes darum, ihm Geld zu leihen.

Holmes und Watson nehmen es mit einer Cyberaktivisten-Gruppe auf. Diese beschützt eine Staatsbedienstete, welche einer Journalistin Regierungsgeheimnisse zugespielt hat.

Holmes und Watson untersuchen den Mord am CEO eines Finanzunternehmens. Unter den Verdächtigen ist auch eine Frau aus Sherlocks Vergangenheit.

Holmes und Watson begeben sich in die graue Unterwelt des organisierten Verbrechens, um den Mord an einem Auftragskiller zu untersuchen.

Als er ins Visier eines maskierten Schützen und Hausfriedensbrechers gerät, werden Elemente von Captain Gregsons Privatleben enthüllt.

Mycroft Holmes kommt nach New York, um seinen Bruder um Hilfe zu bitten. Er will herausfinden, wer hinter seiner Ex-Verlobten und ihrem wertvollen Rennpferd her ist.

Holmes und Watson jagen den Mörder einer jungen Frau mit Verbindung zu einem Industriemagnaten. Inzwischen versucht Mycroft, Sherlock zum Nachhausekommen zu bewegen.

Der Selbstmord einer jungen Frau gibt unerwartet Hinweise zur Identität eines Serienmörders, der bereits seit Jahren auf der Flucht vor den Behörden ist.

Bell wird auf dem Polizeirevier von einem psychisch labilen Mann angeschossen. Eine Anhörung soll nun entscheiden, ob Holmes und Watson beim NYPD verbleiben dürfen.

Holmes und Watson treffen auf ihre Erzfeindin Moriarty. Doch dann wird diese zu einem Entführungsfall gerufen, der auch einen ehemaligen Gefolgsmann betrifft.

Holmes und Watson schreiben eine in einem Fass entdeckte Leiche der Mafia zu. Während der Ermittlungen versucht Holmes, mit Detective Bell Frieden zu schließen.

Bei der Überprüfung eines ungelösten Falles von Sherlock entdeckt Watson einen Hinweis auf ein seltenes Fossil. Sherlock ist indes als Entzugshelfer tätig.

Nach dem Mord an einer vielversprechenden Ballerina nimmt Holmes ihre Tanztruppe unter die Lupe. Watson sucht indes nach einem spurlos verschwundenen Kriegsveteranen.

Auf der Suche nach einem Bombenattentäter laufen Holmes und Watson Lestrade über den Weg, der als Sicherheitsberater für ihren Hauptverdächtigen in New York tätig ist.

Ein Mann, der vor Jahren des Mordes an seiner Frau verdächtigt wurde, wird von einem Entführer kontaktiert. Lestrade weigert sich derweil, Holmes' Haus zu verlassen.

Holmes und Watson untersuchen die potenzielle Verbindung zwischen dem Mord an einem angesehenen Krebsforscher und dessen neuesten wissenschaftlichen Entdeckungen.

Ein Serienmörder hinterlässt Bissspuren an seinen Opfern. Der Hauptverdächtige ist ein Mann, den Watson vor Jahren auf dem Operationstisch sterben sah.

Ein Taschendieb stirbt an einer Anthrax-Vergiftung. Holmes und Watson begeben sich auf die Suche nach der Quelle des Gifts, bevor es weitere Opfer fordert.

Sherlock hilft einem Mitglied seiner Selbsthilfegruppe, deren vermisste Schwester zu finden. Die Spur führt ihn zu einer Verschwörung ungeahnten Ausmaßes.

Watson wird entführt. Nun muss sich Sherlock bei der Suche nach ihr widerwillig mit seinem Bruder Mycroft zusammentun, bevor es zu spät ist.

Ein Mordfall erweist sich als komplexer als zunächst angenommen. Also erklären sich Holmes und Watson zur Zusammenarbeit mit dem MI-6 bereit.

Holmes und Watson müssen ihre zunehmenden Differenzen zunächst beiseitelegen und herausfinden, wer Sherlocks Bruder Hochverrat in die Schuhe geschoben hat.