Sherlock Holmes najskôr pracoval ako poradca pre Scotland Yard. Keď je prepustený z liečebne pre drogovo závislých, začne pomáhať polícii v Amerike. Jeho otec mu najme ako ošetrovateľku Joan Watsonovú, aby dohliadala na to, že už drogy skutočne neberie. Sherlock vezme Joan so sebou na miesto činu, aby mu pomohla nájsť unesenú manželku známeho psychiatra.

Muž je zastrelený vo svojom byte a neporiadok svedčí o tom, že vyrušil lupičov. Obeť trpela genetickou chybou, dystrofiou rohoviek. Prizvaný Sherlock Holmes podľa vône deodorantu na kresle tvrdí, že vraždu spáchala žena.

Sherlock Holmes a Joan Watsonová majú pred sebou prípad niekoľkých únosov detí. Únosca je známy tým, že na mieste činu vždy zanechá ďakovný lístok rodičom a balóny.

Sherlocka a Joan čaká prípad z bankárskeho prostredia na Wall Street. Údajne sa jeden z bankárov predávkoval heroínom. Skutočnosť je však úplne iná.

Sherlock Holmes v nemocnici zistí, že jeden z onkologických pacientov zomrel na infarkt. Podľa stôp, ktoré nájde v pacientovej izbe, je Holmes presvedčený, že muž bol zavraždený predávkovaním liekmi na povzbudenie srdcovej činnosti.

Sherlock sa púšťa do vyšetrovania leteckého nešťastia. Neverí, že to bola nehoda a snaží sa dokázať, že jeden z nebohých, ktorého telo sa našlo vo vraku lietadla, bol zabitý skôr, ako sa lietadlo zrútilo. Watsonová sa pokúša Sherlocka presvedčiť, aby sa stretol so svojím otcom, ktorý sa chystá do New Yorku.

Sherlock sa musí popasovať s prípadom výbuchu bomby, ktorá explodovala so štvorročným meškaním. Pri výbuchu zomreli dvaja ľudia, no kto bol skutočným cieľom? Watsonová sa snaží Sherlocka presvedčiť, aby sa zoznámil s novým poradcom, ktorý mu bude pomáhať, keď ona odíde.

Sherlock vyšetruje brutálnu vraždu vysokoškolského profesora, ktorý mal zvláštnu záľubu. Watsonovej sa ozval bývalý milenec, ktorý potrebuje jej pomoc. Watsonová sa snaží Sherlocka presvedčiť, aby sa zoznámil s novým poradcom, ktorý mu bude pomáhať, keď ona odíde.

Sherlock je privolaný k vyšetrovaniu lúpeže do zdanlivo nepreniknuteľného trezoru, ktorý nazvali "Leviathan". Joan je príjemne prekvapená, keď sa Sherlock stretne s jej rodinou a obhajuje jej rozhodnutie pracovať pre neho.

V hotelovej práčke je nájdená mŕtvola riaditeľky. Vyšetrovanie ukáže, že ona i jej manžel boli namočení do špionáže a kupliarstva.

V New Yorku sa objaví tajomný vrah, po ktorom Holmes pátral už v Londýne a ktorý pravdepodobne zavraždil jeho priateľku Irene.

Medzi spismi zavraždeného konšpiračného teoretika nájde Holmes spis o vojenských hrách z roku 2009, ktorý je označený ako prísne tajný, kým iné sú normálne verejné. Táto stopa ho dovedie k sérii ďalších podivných vrážd.

Howard, uväznený za niekoľko surových vrážd, chce darovať obličku svojej sestre. Na operačnej sále sa však zmocní policajtovej zbrane, všetkých postrieľa a utečie.

Holmesa navštívi dávny priateľ, bývalý drogový dealer Rhys. Dominikánska narkomafia mu uniesla dcéru, pretože ju Rhys okradol. Holmesovi je pri práci ponúknutá povzbudzujúca droga a to je nebezpečne lákavé.

Detektíva Bella sa niekto pokúsi zabiť. Podozrivý je drogový dealer, v ktorého gangu bol Bell tajne nasadený. Dealer je však vzápätí zastrelený a stopy vedú späť k Bellovi.

Za Sherlockom prichádza muž trpiaci vzácnou genetickou poruchou. Je si istý, že sa s chorobou nenarodil, ale že mu ju niekto spôsobil.

Právnik Holmesovho otca potrebuje pomôcť s prípadom sestry svojej sekretárky. Jej sestra Callie pred polrokom záhadne zmizla.

Pri lúpeži v obchodnom dome je zastrelený strážnik. V meste zúri snehová búrka, čo komplikuje pátranie po páchateľoch.

Sherlock pátra po vydieračovi rodičov znásilnených dievčat, ktorý hrozí zverejnením nahratých zločinov.

Moran, ktorého Holmes vinil z vraždy Irene, si ho pozve do väzenia a povie mu, že okrem neho mal Moriarty ešte jedného zabijaka.

Moriarty zavolá Sherlockovi, že mu dá odpovede na jeho otázky, keď vyrieši vraždu Wallace Rourka. Muža, ktorý bol dobodaný v uličke v Brooklyne.

Irene Adlerová trpí posttraumatickým stresom. Pamätá si, že ju uniesli a prevážali z miesta na miesto. Chodil za ňou muž menom Stapleton a vždy mal masku. Sherlock sa chce o Irene starať a vyšetrenie prípadu prenechá Joan a polícii.

Irene Adlerová alias Moriarty vysvetlí Holmesovi, že si ho váži kvôli jeho brilantnému uvažovaniu. Preto ho nezabila, aj keď narušil jej plány. Holmes začne pátrať, čo má Irene v pláne ďalej.