ロンドンからニューヨークへと住まいを移した伝説的名探偵シャーロック・ホームズは薬物依存症から回復中で、現在ニューヨーク市警の顧問として働いている。そこへ、ホームズの父に雇われたジョーン・ワトソンがホームズの“付添い”として引っ越して来る。

ある男がアパートの自室に帰宅するなり銃で撃たれて殺される。ホームズの疑いは相続人である双子の女性に注がれるが、その1人は昏睡状態にある。そして一方では、ワトソンの“友人”が再び彼女の生活に入り込んで来てしまう。

ホームズとワトソンは、子供を誘拐してその現場に風船を残すという連続殺人犯を追い詰める。

薬物の過剰服用で事故死したらしいとされるウォール・ストリートの投資会社の重役について、実は殺されたのではないか、とホームズは考えている。一方、ワトソンは友人に誘い込まれ、不本意ながらもブラインド・デートに臨む。

ホームズは、病院で死の床にある患者たちを自然死に見せかけて殺害しているらしき“死の天使”を追う。一方、ワトソンは医者であった時の同僚に偶然再会する。

ある小型飛行機が墜落した後、ニューヨーク市警と国家運輸安全委員会はそれを機械的なエラーによるものだとする。しかし、ホームズは殺人事件ではないかと疑う。

ウェブデザインの会社で爆発が起こり、その爆発物は4年前から通気管に仕掛けられていたことが分かる。一方、ワトソンはホームズに自分の代わりとなる“支援者”を見つけるようにと促す。

ホームズはギャンブル依存の大学教授が殺された事件を調査する。一方でワトソンは不当にひき逃げの疑いをかけられたと主張する昔の恋人に助けを求められる。

ある銀行の絶対不可侵と言われる金庫が再度破られ、ホームズは二度目の犯人たちと初回の犯人たちに何らかのつながりがあったのではないかと考える。

大きな秘密を抱えていたらしいマンハッタンにある高級ホテルの支配人が殺され、ホームズはその殺人犯を突き止める必要に迫られる。

ホームズはイギリス時代からの長年の宿敵であり、ホームズの生活を職業上でも、私生活レベルでも台無しにした殺人犯”M”と対決する。

ホームズはある理由により、ニューヨーク市警の顧問としての職を停職させられる。その後、彼は暇に任せて陰謀論者たちをオンライン上でフォローしていた。これはホームズの趣味だった。ところが、その関係者の1人がどうやら自殺に見せかけて殺されたようだ。

逃亡中のある連続殺人犯のせいで、ホームズは彼の忌み嫌っているFBIの女性プロファイラーと一緒に仕事をさせられることになる。彼女を嫌うには理由があった。何年も前に彼女はホームズの依存症問題を予見した記事を書いていたのだった。

ホームズに以前薬物を売っていた元売人の娘が誘拐され、ホームズに助けを求めてくる。ワトソンはその“友人”が、ホームズが再び薬物に手を出す引き金になるのではないかと恐れる。ところがその古い友人は、ホームズは薬物の影響下にある方がより明敏なのではないかと考える。

ベル刑事が帰宅途中銃撃された。ベル自身に犯人の心当たりがあり、一見簡単に解決するように見えた事件だったが、まもなく主要な容疑者が殺されてしまう。やがて、ホームズはこの事件は全く簡単に解決できない事件だと悟る。

ある富裕な慈善事業家が、誰かが故意に自分に致命的疾患を負わせたと主張し、ホームズにその犯人探しを引き受けてくれるよう懇願する。その一方、ホームズはワトソンに探偵業のコツを示そうとあれこれ指導する。

ある男の妻が疑わしい状況下で消息を絶ち、ワトソンはこの件を初めて単独で扱うことにする。そして、ホームズはワトソンの扱う失踪事件の女性とつながりがあったらしい、地下鉄での殺人事件を調査する。

ホームズとワトソンは北東からの暴風雪の間、国内で最も大きい現金用金庫のうちの一つを強盗から守る。そしてまた一方でホームズは、失意の底にある、性転換した女性を元気付ける。

レイプによる犠牲者の家族を標的にしていた脅迫者が殺され、ホームズとワトソンはその裏にある陰謀を解き明かそうとする。一方でホームズは、自身の薬物依存からの回復一周年を祝うのを避けようとする。

一連の死が非常に熟練した殺人犯の仕業であると判明し、ホームズは彼の最大の敵、モリアーティが事件の背後にいると気付く。

ホームズは宿敵に近付けることを密かに期待して、モリアーティだと自称する男からの事件を引き受ける。一方で、グレッグソンは、この手の危険な事件にはワトソンは関わるべきものではないと彼女を説得しようとする。

モリアーティはホームズを、何年も行方不明となっていたホームズが深く愛する女性、アイリーン・アドラーの発見へと導く。ホームズはアイリーンの収監と心理的虐待の詳細が明らかになるにつれ、自身の依存症へ転落の過去を思い出していく。

モリアーティはホームズを、何年も行方不明となっていたホームズが深く愛する女性、アイリーン・アドラーの発見へと導く。ホームズはアイリーンの収監と心理的虐待の詳細が明らかになるにつれ、自身の依存症へ転落の過去を思い出していく。