Sherlock Holmes è un detective privato inglese che si trova a New York per riabilitarsi dopo un abuso di droghe. Ad aiutarlo c'è la dottoressa Joan Watson che lo assiste nel suo lavoro di consulenza con il dipartimento di polizia.

Gregson chiede aiuto ad Holmes per trovare l’autore del delitto di un uomo ritrovato senza vita nel suo appartamento. Nonostante il detective Bell sia convinto della colpevolezza del vicino di casa, Holmes riesce a dimostrare che il colpevole è una donna.

Holmes e Watson stanno lavorando su un vecchio caso che è tornato nuovamente all'attenzione del pubblico in seguito a un nuovo crimine. Il serial killer noto come L'uomo dei Palloncini ha colpito nuovamente rapendo una bambina e Holmes deve rintracciare il killer prima che sia troppo tardi. Durante le indagini si viene a sapere che la prima vittima del killer, il cui corpo non fu mai ritrovato, è in realtà ancora viva.

Nonostante non sopporti il mondo dell'alta finanza, Holmes accetta di occuparsi di un caso che riguarda un personaggio di spicco di Wall Street, che sembra essere morto per overdose. Intanto con l'incoraggiamento di Holmes, Watson decide che forse è giunto il momento di riprendere in mano la sua vita romantica.

Holmes sta indagando su un angelo della morte che uccide pazienti deboli e terminali in un ospedale facendo sembrare le morti il risultato di cause naturali. Durante il caso scopre qualcosa di più sul passato di Watson e su cosa l'ha spinta ad abbandonare la carriera.

Holmes cerca le prove di un omicidio avvenuto a bordo di un piccolo aereo che è precipitato uccidendo tutti i passeggeri. Watson intanto, cerca di convincerlo a incontrarsi con suo padre.

Viene commesso un duplice omicidio con la stessa dinamica di una serie di delitti commessi tredici anni prima e per i quali era stato condannato un certo Wade Crewes. Holmes intuisce che c'è una connessione con i vecchi delitti e sospetta che Crewes sia stato incastrato. Watson intanto decide di far visita al centro di riabilitazione che ha ospitato Sherlock per scoprire qualcosa di più su di lui.

Mentre indaga su un esplosione che ha ucciso due persone, Holmes scopre un crimine rimasto dormiente per anni. Nel frattempo, Watson incoraggia Holmes a scegliersi uno sponsor.

Sherlock Holmes è malato ma questo non gli impedisce di fare da consulente per l'omicidio di un professore universitario, a cui il killer ha sparato due volte. Watson intanto riceve una richiesta di aiuto da un suo ex.

La Leviatano, una cassaforte ritenuta inespugnabile, viene svaligiata e Sherlock Holmes deve capire come i ladri siano riusciti ad aprirla. Dopo un'intera notte passata a studiare i meccanismi, Holmes è costretto ad arrendersi e tenta di risolvere il problema cercando di capire chi siano gli scassinatori. Nel frattempo, Joan Watson è piacevolmente sorpresa quando Sherlock incontra la sua famiglia e difende la sua scelta, oltre a scoprire di una biondina che solletica l’intimità del partner Sherlock Holmes.

Il corpo di Teri Purcell, la direttrice di un albergo di lusso di Manhattan , viene trovato dentro una delle lavatrici dell'hotel. Holmes capisce che la vittima non era la persona limpida e generosa che tutti credevano, ma nascondeva una doppia vita. Il contratto di Joan è quasi scaduto e presto l'ex dottoressa prenderà un'altra strada, così Sherlock decide di offrirle un'altra soluzione.

Sherlock Holmes deve vedersela con un vecchio nemico, un criminale inglese di nome "M" che lo ha seguito fino a New York. Intanto Joan ha dei ripensamenti sulla sua decisione di lasciare Sherlock e lavorare con un altro cliente.

Sherlock Holmes è stato sospeso da Gregsondal New York Police Dep., ma l'omicidio di un esperto di "teorie del complotto" rende nuovamente indispensabile il suo aiuto. Nel frattempo, Watson cerca di mediare la pace tra Sherlock e Gregson.

Sherlock è alla ricerca di Martin Ennis (Terry Kinney), un criminale imprevedibile, per arrestarlo prima che colpisca ancora. Durante l’inchiesta, Sherlock è costretto a lavorare a fianco di Kathryn Drummond (guest-star Kari Matchett), il profiler dell’FBI che ha scritto un libro su Ennis; nel frattempo, Watson affronta lo sfratto dal suo appartamento.

Sherlock cerca di scoprire chi ha rapito la figlia della sua ex-spacciatrice Rhys. Nel frattempo, Watson si preoccupa per la sobrietà di Sherlock quando Rhys suggerisce al geniale detective che, secondo lei, lui era migliore come investigatore quando era sotto l’effetto delle droghe.

Il caso prende una piega inaspettata quando il sospettato aggressore viene trovato morto; nel frattempo, Sherlock invita Joan a imparare le tecniche di autodifesa.

Un uomo molto abbiente si rivolge a Sherlock Holmes dicendo che gli è stata trasmessa di proposito una malattia incurabile. Per insegnarle i trucchi del mestiere Sherlock manda Joan in una tintoria molto sospetta.

Joan si occupa del suo primo caso da sola, la scomparsa di una donna che ha lasciato a suo marito un video dove indica un omicidio avvenuto nella metropolitana. Sherlock invece si occupa dell'omicidio menzionato dalla donna scomparsa.

Sherlock e Joan cercano di impedire una rapina da che viene commessa durante una tremenda tempesta di neve a New York. Nel frattempo Sherlock è intento ad aiutare una transessuale che sta cercando di riprendersi dalla sua ultiam storia d’amore finita male.

Questa volta a Sherlock e Joan tocca mettersi alla ricerca del complice di un ricattatore assassinato che mira alle famiglie delle vittime di stupro. Nel frattempo, Sherlock festeggia un importante traguardo come quello di aver raggiunto il suo primo anno di sobrietà, un anniversario non da poco.

Moran rivela a Holmes che un'apparente morte per infarto è in realtà un omicidio commissionato da Moriarty. Holmes e Wats on catturano il nuovo serial killer che dà loro modo di arrivare all'uomo che lo ha ingaggiato.

Moriarty telefona ad Holmes e gli propone un accordo: se Holmes scoprirà chi ha ucciso Wallace Rourke, lui gli darà alcun e informazioni sulla morte di Irene

Sherlock e Watson riescono a ritrovare Irene Adler. La ragazza, ricoverata in ospedale, non ricorda niente. Sherlock abbandona il lavoro per aiutare Irene a guarire, ma, ancora una volta si ritrovano nel mirino l'enigmatico Moriarty.