Az ifjú Sherlock Holmes különböző lelki problémái miatt alkohol és drofüggővé válik, majd végül egy London közeli rehabilitációs szanatóriumban köt ki. Innen azonban hamarosan lelép, és Manhattan felé veszi útját. Jómódú apja úgy dönt, hogy Holmes-ot labilis állapota miatt nem lehet egyedül hagyni, és ezért egy orvost rendel mellé, aki a fiú lakásába is beköltözik. Holmes egykedvűen fogadja új orvosa és lakótársa Dr. Watson jelenlétét. Dr. Watson hamarosan ráébred, hogy ifjú páciensén nem fognak a függőségi terápia bevált módszerei, és munkaterápiát ír elő a "betegnek". Az ifjú nyomozó a New York-i rendőrség konzultánsa lesz. Dr. Watson, hogy paciensét szemmel tarthassa, a nyomozás alatt is Holmes-szal tart. Rövidesen kiderül, hogy Dr. Watson orvosi háttere és józan esze jól jön Holmesnak, ráadásul Watson még élvezi is, hogy detektívet játszhat. Első közös ügyükben egy betöréses gyilkossági esetet göngyölítenek fel.

Egy férfit különös körülmények között gyilkolnak meg a saját lakásában. Persze az agyafúrt Holmes ezúttal is olyan dolgokra bukkan, és olyan összefüggéseket vesz észre, amelyeket egyszerű földi halandó említésre méltónak sem tartana. Eközben Watson úgy dönt, elfogadja az ex-barátja vacsorameghívását...

Sherlock Holmes és hű társa, Watson ezúttal egy gyermekrablási ügyben van segítségére a nyomozóknak. Az eset felgöngyölítése során azonban hamarosan rájönnek, hogy egy régi "ismerőssel" van dolguk, akinek a korábbi bűntettei kapcsán még gúnynevet is adtak...

Holmes ezúttal egy Wall Street-i cégnek segít a nyomozásban. A jelek szerint a cég egyik bankárja heroin túladagolásban halt meg, ám az eset körül számos gyanús körülmény merül fel. Mindeközben Watson barátnője randira hívja Watsont.

New York egyik kórházában meggyilkoltak több végső stádiumban lévő, magatehetetlen beteget. A tettes természetes halálnak próbálja beállítani az eseteket. Sherlock feladata, hogy kiderítse, ki áll a rettenetes tettek mögött.

Sherlock unalmában a rendőrségi frekvenciákat hallgatja, amikor is egy ritka eset azonosító számát ismeri fel a riasztások között. Gregson-t egy repülőgép-szerencsétlenséghez hívják, ahol rengeteg az áldozat. Sherlock és Watson persze azonnal a helyszínre sietnek.

Sherlock segít felgöngyölíteni egy kettős gyilkosságot, amely számtalan részletben megegyezik egy 13 évvel ezelőtti esettel. Mindeközben Watson felkeresi a rehabilitációs központot, ahol a férfit korábban kezelték, hátha többet megtud a gondjaira bízott rejtélyes alakról.

Sherlock két ember halálát okozó robbanás körülményeinek kivizsgálása közben olyan bűntényre bukkan, amelyre évek óta nem derült még fény. Mindeközben Watson arra bátorítja Sherlockot, hogy válasszon végre szponzort tevékenységéhez.

Sherlock még a betegsége ellenére is eleget tesz Gregson százados felkérésének, és megvizsgálja egy férfi holttestét, akinek mindkét szemét kilőtték. Eközben Watson egy régi betege segítségére siet.

Terri Purcell holttestét a saját szállodája alagsorában, egy mosógépbe tuszkolva találják meg. Bell úgy véli, hogy először a férjet kellene kikérdezni, ezért aztán Sherlock és Watson felkeresik Oliver Purcell-t.

Sherlock-ot egy holttest nélküli gyilkosságban való nyomozásra kérik fel. A helyszínen kiderül, hogy az elkövető az áldozat vérét egy speciális szerkezet segítségével kifolyatja, majd a tetemet a tengerbe dobja. Watson eközben nagyon aggódik, mert ugyanezzel a módszerrel ölték meg Sherlock szerelmét, Irene-t is.

Len Pontecorvo azzal töltötte a szabadidejét, hogy összeesküvés-elméleteket gyártott és az internet segítségével terjesztette ezeket. Sherlock remek partnere volt ebben, ezért amikor kiderül, hogy a férfit megölték, Gregson tiltása ellenére, Sherlock beleavatkozik a nyomozásba.

A rendőrség Sherlock segítségét kéri, hogy egy szökött sorozatgyilkos nyomára bukkanjanak. Joan rájön, hogy a bérlője felnőtt-filmek forgatási helyszínének használta a lakását, ezért úgy dönt, megválik az ingatlantól.

Holmes, volt drogdílerjének elrabolt lányát igyekszik felkutatni. Amikor a nyomozás lassan halad előre, a drogdíler Holmes orra alá dörgöli, hogy drogfüggőként jobb nyomozó volt, és azt ajánlja, hogy térjen vissza régi, jól bevált "módszereihez". Watson rettegve figyeli az eseményeket.

Bell felügyelőt megtámadják, ezért Sherlock veszi kézbe a nyomozást. Ám az eset nem várt fordulatot hoz, amikor is a gyanúsítottat holtan találják. Eközben Sherlock arra próbálja rávenni Watson-t, hogy vegyen önvédelmi leckéket.

Sherlock-ot egy parkolóházba hívja Gregson, ahol két biztonsági őr holttestét találják meg. Ez az eset pedig éppen remek lehetőség a férfinak arra, hogy megkezdje Watson oktatását.

Watson az első önálló ügyén dolgozik, amelyben egy eltűnt nő hollétét kell kiderítenie. Ám az eset Sherlock figyelmét is felkelti, ugyanis a nő egy könnyes búcsú-üzenetet hagy a férjének, amelyben a metróban történt gyilkosságról beszél. Így aztán Sherlock is titokban nyomozni kezd.

Sherlock és Watson ezúttal azon dolgoznak, hogy sikerüljön megakadályozniuk az ország eddigi legnagyobb volumenű pénzrablását. Eközben ráadásul Sherlock-nak még arra is jut energiája, hogy lelki segélyt nyújtson egy megkeseredett nőnek.

Egy zsarolót, aki egy időben több családot is zaklatott, brutálisan meggyilkolnak, és az ügyet Sherlock veszi kézbe, természetesen Watson közreműködésével. Eközben Sherlock arra készül, hogy nagy ünnepséget csapjon a józansága első évfordulója alkalmából.

Sherlock megszállottan folytatja tovább a nyomozást Moriarty után. Egy korábbi ügy áldozatáról, akiről azt állapították meg, hogy szívrohamban hunyt el, közben Sebastian Moran felfedi, hogy a szerencsétlenül járt férfi is szerepel Moriarty listáján.

Sherlock vonakodva ugyan, de beleegyezik, hogy elvállal egy újabb ügyet, amelytől azt reméli, hogy közelebb viszi őt Moriarty-hoz. Közben Gregson arról próbálja meggyőzni Watson, hogy hagyjon fel a veszélyes munkájával és térjen vissza a korábbi, nyugodt életéhez.

Újra feltűnik a színen Sherlock egykori barátnője. Találkozásukkal pedig felidéződnek azok az emlékek, amelyek egykor a híres nyomozót az önpusztítás irányába vezették.

Sherlock az első megrázkódtatás után úgy dönt, hogy kivonja magát az Irene elrablásával kapcsolatos nyomozásból, mert úgy érzi, hogy Moriarty sokkal okosabb, mint ő, és nem tudna a rendőrség segítségére lenni. Watson így egyedül vág neki a nehéz feladatnak.