L'équipe doit désormais inventer de nouvelles façons de continuer leur travail sans être détectée par Samaritan après qu'ils ont été forcés de prendre de nouvelles identités créées par Root.

Cependant, certains trouvent difficile d'ignorer les numéros de la Machine, mettant tout le monde en danger d'être vu par la machine rivale.

Bien que Finch insiste pour ne plus s'occuper des numéros, il est piqué d'intérêt quand Reese apprend que la nouvelle personne d'intérêt est une brillante étudiante engagé dans une mystérieuse chasse au trésor de vie ou de mort.

Il doit décider si il peut l'aider sans alerter Samaritan.

Finch recrute Fusco pour surveiller la dernière personne d'intérêt, un "dragueur" professionnel dont le numéro est sorti, mais apprendre comment séduire devient le moindre de ses soucis.

Pendant ce temps, Reese doit essayer de bien se comporter à son nouveau travail, la Machine envoie Finch et Root faire une course mystérieuse.

Le travail de couverture de Reese comme un détective de la NYPD devient compliqué quand les jeunes frêre et soeur qu'il protége deviennent les cibles d'une enquête sur un gang.

Le nouveau numéro donné par la Machine est celui de Simon Lee, un spécialiste en sondages politiques, actuellement engagé par le gouverneur Murray dans l'élection du nouveau gouverneur de New York. Alors qu'il pensait, d'après ses calculs, être assuré comme d'habitude de gagner, le gouverneur Murray est donné perdant, « Samaritain » ayant fait annuler des milliers d'appels rappelant les gens de voter, dans le but de faire gagner Michelle Perez, l'adversaire de Murray. Celle-ci sera plus tard empoisonnée et c'est son second qui devient gouverneur. Harold demande à Shaw de surveiller Lee qui suspecte que l'élection a été truquée, ce qui en fait donc une cible pour « Samaritain ».

Reese, Shaw et Fusco doivent protéger un modeste employé de bureau qui s'est embarqué dans une très dangereuse conspiration, se faisait passer pour un lieutenant de police. Pendant ce temps, Finch voyage à Hong Kong dans le cadre de son identité d'enseignant...

Shaw rejoint une équipe de voleurs internationaux dans le but de se rapprocher de la dernière personne d’intérêt, mais un événement inattendu la met en danger d'être repérée par « Samaritain ». De leur côté, Finch et Root entreprennent une dangereuse mission de sabotage...

Reese et Finch se trouvent mêlés à une lutte de pouvoir par les gangs de la ville quand Elias est pris pour cible par Dominic, l'ambitieux leader de « la Confrérie » (« the Brotherhood » en version originale). Pendant ce temps, Root et Shaw ne sont pas d'accord sur le moyen de gérer une nouvelle menace de « Samaritain »...

Samaritan fait l'apanage de son pouvoir en prenant le contrôle de New York pendant 48 heures, éradiquant tous les crimes de la ville dans une tentative de faire sortir la Machine de l'ombre.

« Samaritain » lance une cyberattaque sur la bourse de New York, obligeant l'équipe à embarquer dans une possible mission suicide dans le but d'arrêter une catastrophe économique globale...

Contrôle, toujours en charge des numéros « pertinents » pour le gouvernement, commence à poser des questions sur les méthodes et les intentions du programme « Samaritain », celui-ci ayant remplacé la Machine. Pendant ce temps, des nouvelles alarmantes rapportant que deux justiciers saccagent le nord-est de New York, commencent à apparaître...

La traque de Reese et Root pour Shaw les amènent dans un petit village au nord de l'État de New York, où il devient vite évident que tout n'est pas aussi rose qu'il n'y parait. Pendant ce temps, Fusco fait équipe avec une ancienne personne d'intérêt pour se rapprocher du nouveau numéro donné par la Machine...

Quand la Machine s'arrange pour que Finch soit nommé juré d'un procès pour meurtre, celui-ci commence à suspecter qu'un membre du jury veuille truquer la procédure. Pendant ce temps, Reese commence à s'ouvrir à Iris, la thérapeute du NYPD...

Reese essaye de protéger une programmeuse informatique avec une deuxième vie mystérieuse, mais la nature de la menace reste peu claire. Pendant ce temps, Claire, une jeune hackeuse que Finch avait essayé de protéger contre « Samaritain », essaye de le contacter pour lui demander de l'aide...

Reese et Finch doivent protéger Harper, une arnaqueuse douée, quand ses plans de voler un dispensaire médical de marijuana contrarient un cartel et Dominic...

Reese et Finch essayent de protéger un psychologue avec des méthodes peu habituelles pour aider ses patients qui pourraient lui coûter sa vie. Pendant ce temps, en 2010, juste après la mort de Nathan Ingram, Harold est dans un état très fragile...

Reese doit protéger une chasseuse de primes qui refuse de laisser la menace potentielle sur sa vie la détourner de son but, la poursuite de sa dernière proie. Pendant ce temps, Finch essaye de mettre en route le plan qu'il avait commencé à Hong Kong...

Reese et Finch doivent protéger le PDG d'une entreprise d'antivirus quand son comportement devient dangereux après qu'une cyber-attaque a révélé bon nombre de ses secrets...

Reese se retrouve dans une dangereuse situation quand la nouvelle personne d'intérêt est connectée avec un ancien dossier de la police, traité à l'époque les lieutenants Terney et Carter...

Reese et Fusco ne savent pas comment gérer la rivalité qui opposent les patrons du crime, Élias et Dominic. En parallèle, Finch et Root sont conduits directement dans un piège extrêmement dangereux quand un indice les pousse à aller enquêter dans un endroit peu sûr, un asile. De son côté, Contrôle essaye d'en savoir plus sur « Samaritain »...

Finch et Root luttent pour sauver la Machine, qui a été localisée par l'intelligence artificielle rivale, « Samaritain ». Pendant ce temps, Reese est pris en plein milieu de la confrontation finale entre les patrons du crime, Élias et Dominic...