Reese et Shaw se font passer pour d'anciens élèves à une réunion de lycée afin de garder les yeux sur le dernier numéro sorti, Matthew Reed, un procureur hanté par un sombre secret de son passé. Pendant ce temps, Finch et Fusco se rendent à Washington pour enquêter sur les motivations de la dernière attaque de Vigilance.

John Reese se présente comme un agent des services secrets pour se rapprocher le dernier numéro, un membre du Congrès des États-Unis. Ce dernier peut détenir la clé permettant de faire dérailler les plans de Décima de mettre en service Samaritain.

Décima utilise Samaritain afin d'alimenter la traque de Shaw, Root et Reese. Pendant ce temps Greer, afin de tenter de faire sortir Finch de sa cachette, utilise la plus grande faiblesse de Harold : son amour pour son ancienne fiancée, Grace Hendricks.

Quand une entité inconnue empêche la Machine de voir l'image complète d'une catastrophe imminente, elle envoie cinq numéros distincts, pour aider l'équipe à reconstituer la vue d'ensemble. Une équipe de hackers, recrutés par Root, débarque à New York.

L'équipe prend des mesures désespérées dans sa course pour empêcher Samaritain d'être mis en ligne et de cibler ses premières victimes. Pendant ce temps, de longs mois de bataille avec le groupe terroriste anti-surveillance Vigilance arrive à une conclusion choquante.

L'équipe doit désormais inventer de nouvelles façons de continuer leur travail sans être détectée par Samaritan après qu'ils ont été forcés de prendre de nouvelles identités créées par Root.

Cependant, certains trouvent difficile d'ignorer les numéros de la Machine, mettant tout le monde en danger d'être vu par la machine rivale.

Contrôle, toujours en charge des numéros « pertinents » pour le gouvernement, commence à poser des questions sur les méthodes et les intentions du programme « Samaritain », celui-ci ayant remplacé la Machine. Pendant ce temps, des nouvelles alarmantes rapportant que deux justiciers saccagent le nord-est de New York, commencent à apparaître...

Finch et Root luttent pour sauver la Machine, qui a été localisée par l'intelligence artificielle rivale, « Samaritain ». Pendant ce temps, Reese est pris en plein milieu de la confrontation finale entre les patrons du crime, Élias et Dominic...

Reese et Shaw se démènent pour rejoindre Finch, qui s'est infiltré sur un site gouvernemental de haute sécurité pour accomplir une mission qui pourrait être fatale à Samaritain, mais aussi à la Machine et à lui-même. Finch part en mission pour détruire Samaritain en lui inoculant le virus informatique le plus dangereux au monde. Il continue en même temps à discuter avec la Machine de ce qu'elle a fait de bien ou de mal. Elle lui fait part de simulations sur ce qui serait arrivé à différentes personnes si elle n'avait jamais existé. Finch découvrira par ce biais si la Machine a développé son propre instinct de conservation et en a fait une priorité absolue...

Finch, Reese, Fusco et Shaw s'embarquent pour une dernière mission pour empêcher Samaritain de détruire la Machine et de consolider son emprise sur l'humanité. Shaw se rend sur la tombe de Root pour un dernier adieu. Reese et Lionel sont à deux doigts de disparaitre pour toujours quand le chef de la police finit par comprendre que John est en fait l'homme en costume. Ils sont sauvés par l'intervention de Finch. L'équipe se sépare en deux, Lionel et Shaw restent avec la Machine pour la protéger, tandis que Reese et Finch tentent de détruire une copie de sauvegarde de Samaritain. Finch dit adieu à son ami Reese. Blessé, il hallucine qu'il voit Root, au moment où Reese sacrifie sa vie. Shaw venge enfin la mort de Root...